医学评论英文版原文：Zou G, Anwar J, Pizzi MP, Abdelhakeem A. Unraveling the intricacies of neoadjuvant immune checkpoint blockade in esophageal squamous cell carcinoma: a comprehensive single-cell perspective. J Thorac Dis 2024;16(2):826-828. doi: 10.21037/jtd-23-1771
被点评研究：Liu Z, Zhang Y, Ma N, et al. Progenitor-like exhausted SPRY1(+)CD8(+) T cells potentiate responsiveness to neoadjuvant PD-1 blockade in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Cell 2023;41:1852-1870.e9.
揭示新辅助免疫检查点阻断在食管鳞状细胞癌中的复杂性：一个全面的单细胞视角Gengyi Zou1, Junaid Anwar2, Melissa P. Pizzi1, Ahmed Abdelhakeem2
1Department of GI Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 2Department of Medicine, Baptist Hospitals of Southeast Texas, Beaumont, TX, USA
关键词：食管鳞状细胞癌（ESCC）；新辅助免疫检查点阻断（新辅助ICB）；肿瘤微环境（TME）
食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）是一种致命的疾病，在全球癌症相关死亡原因中排名第七[1,2]。尽管目前的治疗标准是采用新辅助放化疗后进行手术来治疗局部晚期ESCC，但临床效果仍然不理想[3,4]。癌症治疗的不断发展见证了免疫治疗的出现，特别是免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB），作为应对晚期食管癌挑战的一种有希望的途径[5]。在食管切除术前使用新辅助ICB（neoadjuvant ICB, NICB）治疗已成为一种潜在的解决方案，在这篇文章中，我们旨在剖析这种方法的细节，从全面的单细胞角度提供见解。Liu等人最近的研究利用尖端的单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术来彻底检查接受NICB治疗的局部晚期ESCC患者的肿瘤微环境（tumor microenvironment , TME）[6]。scRNA-seq是一种强大的技术，允许研究人员在单细胞水平上分析基因表达。与传统的批量RNA测序不同，后者为细胞群体提供平均表达概况，而scRNA-seq捕获每个单个细胞的转录组。这使得能够在样本中识别细胞异质性，揭示不同细胞间基因表达模式的变化。通过提供更详细和精确的细胞多样性理解，scRNA-seq有助于揭示复杂生物过程和疾病机制的详细见解。这种复杂的方法揭示了一种表达SPRY1并具有祖细胞表型的耗竭CD8+ T细胞亚群。这种与NICB反应性增强相关的独特特征的鉴定，揭示了SPRY1作为指导ESCC免疫治疗中患者选择的潜在生物标志物。这些发现有助于更深入地了解支持NICB敏感性的机制，为ESCC患者制定更个性化和有效的治疗策略奠定基础。对TME动态的全面探索是本研究的一大特点。从参加食管切除术前NICB疗效的II期临床试验的患者中收集的肿瘤标本，为单细胞分析提供了宝贵的资源。在研究食管切除术前NICB疗效的II期临床试验中，从患者身上收集的肿瘤标本可作为单细胞分析的宝贵资源。选择包括抗程序性细胞死亡1（anti-programmed cell death 1, anti-PD-1）加化疗的NICB方案，是因为其在晚期、不可手术ESCC患者中具有既定的安全性和有效性。在治疗前后的配对肿瘤上使用scRNA-seq，提供了详细的细胞图谱，允许对NICB引起的变化进行详细评估。NICB疗效评估是一项关键观察结果，显示3例患者完全消退（complete regression, CR）， 4例患者非完全消退/缓解（non-complete regression/response, NCR）。基因组分析证实了这些患者中典型的ESCC改变，与这种侵袭性癌症更广泛的分子景观一致。scRNA-seq分析识别了跨患者、治疗和反应共享的免疫和非免疫细胞簇。然而，CR组脱颖而出，显示出TME外观的显著变化，表明潜在的NICB诱导的细胞重塑效应。主成分分析进一步揭示了表明CR组成功抗肿瘤反应的模式。深入研究特定的CD8+耗竭T细胞（Tex）群体，研究发现CR组中PD-1表达更高，强调了CD8+T细胞在ESCC NICB中的关键作用。识别两个转录异质性CD8+ Tex簇，CD8+ Tex-SPRY1和CD8+ Tex-XAF1，为分析增加了细节。CD8+ Tex-SPRY1，具有升高的SPRY1表达和祖细胞样表型，作为一个独特的亚群出现，与增强的抗肿瘤反应相关。轨迹分析描述了从具有祖细胞表型的早期耗竭细胞（CD8+ Tex-SPRY1）到更末期耗竭状态（CD8+ Tex-XAF1）的进展，为ESCC免疫疗法反应的复杂景观提供了见解。在这些发现的基础上，研究探索了CD8+ Tex-SPRY1细胞作为NICB预后生物标志物的预测价值。在发现队列中，CR组肿瘤在治疗前的高CD8+ Tex-SPRY1细胞比例与NICB诱导的肿瘤反应显著相关，表明其作为预测生物标志物的潜力。验证队列进一步支持这些观察，证明了CD8+ Tex-SPRY1细胞在不同治疗亚组中的有效性。重要的是，CD8+ Tex-SPRY1细胞作为预测生物标志物，超过了程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1），强调了它们在指导ESCC中NICB益处方面的稳健性。研究扩展到外部验证队列，包括单独使用抗PD-1治疗的ESCC，重申了CD8+ Tex-SPRY1作为免疫治疗生物标志物的特异性。高CD8+ Tex-SPRY1特征表达与更好的临床反应和总生存率改善显著相关，优于PD-L1。CD8+ Tex-SPRY1与非免疫治疗队列（如接受新辅助放化疗和直接手术的患者）缺乏显著相关性进一步强调了其作为ESCC免疫治疗预测生物标志物的特异性。超越以肿瘤为中心的视角，研究深入探讨了CD8+ Tex-SPRY1细胞的生物学重要性。在荷瘤小鼠模型中进行的过继细胞转移实验显示了增强的抗肿瘤反应，特别是在抗PD-1疗法存在的情况下，验证了scRNA-seq的发现。探索非侵入性生物标志物，如ESCC患者外周血液中的SPRY1表达，进一步增强了CD8+ Tex-SPRY1细胞潜在的临床相关性。此外，CD8+ Tex-SPRY1细胞与巨噬细胞之间相互作用的研究，为理解ESCC免疫治疗结果增加了复杂性。识别不同的巨噬细胞亚群，特别是那些在CR组肿瘤中富集的表现出促炎/M1极化的亚群，强调了CD8+ Tex-SPRY1细胞和免疫激活的巨噬细胞之间的潜在协同作用。CD8+ Tex-SPRY1细胞作为关键参与者出现的配体-受体相互作用，突出了TME内复杂的通信。CD8+ Tex-SPRY1细胞产生的IFNG和TNF被认为是诱导促炎巨噬细胞表型的关键调节因子，揭示了ESCC中改善抗肿瘤免疫的潜在机制。研究对B细胞和三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures, TLS）的探索为ESCC中多方面的免疫反应增加了另一层。CR组治疗前肿瘤中B细胞的活化状态，特别是在TLS内，表明了它们对ESCC免疫治疗的潜在贡献。NCBI治疗后TLS活性显著增加，特别是在CR组，与在接受前期手术的ESCC患者中观察到的无病生存期的提高相一致。研究对B细胞亚群的功能富集分析进一步强调了它们在免疫治疗和ESCC预后中的双重意义。总之，这项全面的研究为ESCC的NICB治疗提供了详细和多维的视角。将scRNA-seq整合到治疗反应评估中，并认定CD8+ Tex-SPRY1细胞作为潜在的预测生物标志物，为个性化和有效的免疫治疗策略开辟了新途径。CD8+ Tex-SPRY1细胞、促炎巨噬细胞和TLS相关B细胞之间的复杂相互作用揭示了TME内增强抗肿瘤免疫的协作努力。虽然Liu等人的研究提供了宝贵的见解，但必须承认某些局限性，包括样本量小和疾病特异性考虑[6]。更大的队列对于稳健性至关重要，其他方面需要考虑。应用scRNA-seq引入了特定的挑战，包括数据解释的潜在偏差和复杂性。此外，ESCC本身的异质性可能在将发现推广到更广泛背景时带来挑战。为了解决这些问题，未来的研究应该探索scRNA-seq在不同癌症类型中的普适性，并承认ESCC异质性的复杂性。从实验到临床的过程是复杂的，这项研究在解开ESCC免疫治疗的复杂性方面迈出了重要一步。随着精准医学的到来，预测性生物标志物的识别和复杂免疫细胞相互作用的阐明，为在与ESCC的持续战斗中找到更有效、有针对性的治疗方法铺平了道路。
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209-49.2. Abnet CC, Arnold M, Wei WQ. Epidemiology of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Gastroenterology 2018;154:360-73.3. Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol 2021;39:1995-2004.4. Liu S, Wen J, Yang H, et al. Recurrence patterns after neoadjuvant chemoradiotherapy compared with surgery alone in oesophageal squamous cell carcinoma: results from the multicenter phase III trial NEOCRTEC5010. Eur J Cancer 2020;138:113-21.5. Liu J, Yang Y, Liu Z, et al. Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. J Immunother Cancer 2022;10:e004291.6. Liu Z, Zhang Y, Ma N, et al. Progenitor-like exhausted SPRY1(+)CD8(+) T cells potentiate responsiveness to neoadjuvant PD-1 blockade in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Cell 2023;41:1852-1870.e9.马吉尔，四川大学华西临床医学院临床医学专业学生，主要参与胸外科相关疾病基础和临床研究。获四川大学校二等奖学金、校优秀学生、校优秀共青团员，“健行杯”四川省国际大学生创新大赛（2024）铜奖。
田东，胸外科双博士，The University of Tokyo(东京大学，日本)肺外科博士(国家公派)和四川大学食管外科博士，副主任医师及实验室PI，“天府峨眉计划"青年人才，华西医院临床科研两栖型引进人才。美国UTMC和加拿大多伦多总院访问学者，日本京都大学助理研究员，东京大学高级临床医生。国际心肺移植协会会员，中华医学会肺移植专委会委员，省医促会胸外科分会常委兼秘书。J Thorac Dis、《中华肿瘤杂志》、《器官移植》编委。美国胸外科协会Graham Fellowship西南地区首位获得者。CSCO"35 under 35"全国优秀青年肿瘤医生。承担国自然面上项目1项，省部级科研课题多项;以第一或者通讯作者发表论文90余篇(包括Lancet GEH,STTT,JAMA Surg,JHLT,JTCVS等)。负责国家专利10项，主(参)编(译)专著10余部(含主编“十四五"国家重大出版工程-《临床肺移植》)。中国首位受邀在国际心肺移植年会作专题演讲专家；创建“经皮天平拉钩剑突下单孔VATS前纵隔肿物手术"；创建“肺结节体表穿刺置管定位技术"；西部地区率先开展"经乳晕切口肺结节手术"。
排版编辑：袁 舒 AME Publishing Company
