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我们许多人从小就习惯发烧了吃退烧药，甚至久病成医，一发现自己体温升高，就熟练地吃下对自己最有效的“药下烧退”牌退烧药。
而另一边，许多在国外生活过的人可能会有这样的经验，就是你如果发烧了，去找医生开药，那么他们大概率是让你自己回家扛过去；如果伴有呼吸道症状，那最多再开一些感冒糖浆之类的，而很少会给你开退烧药。
医生的这种做法自然是有他们的道理，因为发烧本身并不是坏事，而是一种免疫机制。
发烧能够调动起身体的应激反应
近期，在《发现·免疫学》杂志上发表的一项题为“Deciphering the relationship between temperature and immunity”的研究中，来自巴黎巴斯德研究所的研究人员揭示了发烧与免疫之间的复杂关系，并深入探讨了细微的体温变化如何影响免疫反应。
通常我们认为正常的体温是37°C，实际上这是源于1851年对德国25,000名患者超过百万个样本的统计分析。然而，近年来的多项研究揭示，正常体温的平均值更接近36.6°C，这一微小差异在生理上或具有显著意义，特别是考虑到核心体温仅上升0.4°C即可触发排汗机制，这促使研究人员重新评估发热的阈值设定。
围绕这一基准体温，多种因素如年龄、性别和一天中的不同时间，均会导致体温发生显著而系统的波动，而这些因素同样与免疫反应的差异和疾病多样性密切相关。即便在控制了这些变异性后，一项针对超过20,000名患者的纵向研究仍表明，体温每上升1°C，一年后的死亡率便会增加3.5%。
而发烧作为一种免疫机制，在长达5.5亿年的动物进化中被保留下来。鱼类被感染时会游向温水以加速恢复。如果将未受感染的金鱼移至+2°C的水中，会激活与受感染鱼类相似的免疫途径，尽管程度较低。
关于发烧的传统理论认为，它通过提高体温来抵御病原体，从而赋予动物生存优势。发热时体温上升（40-41°C）会创造一个排斥性的环境，许多病原体在此环境中无法正常生长。比如有证据表明，发热可使脊髓灰质炎病毒的复制减少200倍，并抑制大肠杆菌等细菌的生长。研究发现，在人类核心体温下，95%的真菌种类受到抑制，而每升高1°C，就会额外阻止6%的真菌生长。有时身体局部发热会达到很高的温度，比如在受到刺激的T细胞中，线粒体的温度可高达50°C，这也表明体内存在局部“发热”的细胞来源。
然而，启动这种热防御机制在代谢上代价高昂，因为体热是通过线粒体代谢产生的。每升高1°C的体温，就需要增加10%的代谢率。了解代谢过程至关重要，因为气候影响着58%的传染病，而热浪对脆弱群体的伤害尤为严重。
图注：许多物种都利用体温的变化来作为对抗感染的防御机制
另一方面，生物体也进化出了对于高温的保护机制，这就是热休克反应（HSR），这是一种在所有生物体中都存在的基本机制，它能在温度升高时激活保护性途径。在热休克反应中，细胞会迅速上调热休克蛋白（HSPs），以应对温度变化引起的压力。这些热休克蛋白作为分子伴侣，有助于防止细胞内蛋白质的错误折叠和功能丧失。
研究表明，热休克反应通过下丘脑-垂体-肾上腺轴在调节免疫通路中起着至关重要的作用。这个轴是一个复杂的神经内分泌反馈回路，负责调节身体的应激反应。通过激活热休克反应，身体可以保护自己免受环境压力源的不利影响，从而影响免疫功能和整体健康。
发热除了可以对抗感染，还能够促进组织修复
在《eLife》杂志上发表的一项研究中，来自阿尔伯塔大学和埃默里大学的研究人员揭示了冷血脊椎动物中的发热如何在整合抗菌防御、控制炎症和组织修复方面发挥关键作用。
研究发现，发热在加速被维氏气单胞菌感染的鱼类伤口愈合方面起着至关重要的作用。研究表明，允许发热的鱼类与体温保持恒定在26°C或16°C的鱼类相比，伤口愈合最为迅速。在感染后7天，发热鱼类表现出组织修复和鳞片再生的早期迹象，到第14天时愈合已十分明显。相比之下，体温恒定在26°C或16°C的鱼类的伤口愈合速度较慢。
组织病理学检查进一步揭示了愈合过程。发热和26°C体温的鱼类在第三天就可见到基底表皮层和角质细胞的早期重建。然而，发热鱼类在愈合速度上超越了其他鱼类，早在感染后第4天时就表现出更快的胶原合成，到第7天时胶原沉积更为有序。更值得注意的是，只有发热鱼类才会在感染后第14天时粘液分泌细胞开始再生，这表明皮肤屏障功能开始恢复。
图注：发热促进了上皮再生和胶原沉积
由此可见，发热促进了更高水平的伤口愈合和原始皮肤结构的恢复。相比之下，缺乏发热导致炎症消退延迟、上皮再生速度减慢以及延迟出现细胞外基质成分。
发热没有坏处吗？有！其会导致细胞损伤
最近在《科学·免疫学》期刊上发表的一项研究中，美国范德比尔特大学的研究团队揭示了发烧温度如何在炎症期间影响T细胞反应。该研究深入探讨了中度发烧时，特别是体温达到39°C时，T细胞的行为如何发生变化。
研究人员发现，发烧对小鼠体内的CD4 T细胞产生了一系列的影响。在39°C时，这些免疫细胞的新陈代谢加快，加速增殖，且炎症反应加剧。然而，体温上升也会特定地触发辅助性T细胞1（TH1）细胞亚群中的线粒体应激反应、导致DNA损伤，并最终可能引发这些细胞的死亡。
作为CD4 T细胞亚群的Th1对发热环境有着独特的反应。虽然一些TH1细胞因高温引起的压力而受损，但存活下来的细胞发生了特定的变化。它们显示出线粒体压力和DNA损伤的迹象，并激活了与基因组完整性和免疫反应相关的关键细胞通路，如Trp53和干扰素基因刺激子通路。
更重要的是发烧温度对TH1细胞内电子传递链复合物1（ETC1）的影响。研究人员注意到，发烧会让ETC1迅速受损，而Th1细胞对ETC1损伤的敏感性显著高于其他T细胞亚型，这解释了为何慢性炎症（其特点为组织温度的持续升高）能够加速癌症的进程。ETC1损伤要么导致某些细胞的选择性凋亡，要么促使其他细胞发生适应。适应了之后的TH1细胞的线粒体质量增加、活性增强，这可能增强了其功能。
这种在发烧温度下小鼠CD4 T细胞所观察到的效应，在人类慢性炎症中也有体现。通过仔细剖析发烧温度如何在分子水平上影响T细胞行为，这项研究为我们对免疫反应与环境信号之间复杂相互作用的理解提供了更深入的认识。
小结
当我们遇到发烧时，是否要吃退烧药，其实是一个需要根据具体情况来判断的问题。正如上文中所述，发烧是身体对抗感染或炎症的一种自然反应，它能帮助我们的免疫系统更有效地清除病原体。所以，并不是一发烧就要立刻吃退烧药。
首先，我们要观察体温的变化。一般来说，如果体温在39°C以下，且身体没有明显的不适，比如头痛、肌肉酸痛等难以忍受的症状，那么可以先尝试物理降温的方法，比如多喝水、用温水擦拭身体、减少衣物等，帮助身体散热。同时，也要注意休息，给身体充分的恢复时间。
但是，如果体温持续升高，超过了39°C，或者虽然体温不高但身体感到非常不适，这时候就可以考虑吃退烧药了。退烧药可以缓解发烧带来的不适感，但并不能直接治愈疾病，所以还需要结合其他治疗方法，比如针对病因使用抗生素或抗病毒药物等。
需要注意的是，吃退烧药时要按照说明书上的剂量和使用方法来服用，不要过量或频繁使用。同时，也要注意观察身体的反应，如果出现过敏反应或其他不适症状，应立即停药并就医！
参考文献：
1. Maloney E, Duffy D. Deciphering the relationship between temperature and immunity. Discov Immunol. 2024 Jan 30;3(1):kyae001. doi: 10.1093/discim/kyae001.
2. Haddad F, et al. Fever integrates antimicrobial defences, inflammation control, and tissue repair in a cold-blooded vertebrate. Elife. 2023 Mar 14;12:e83644. doi: 10.7554/eLife.83644.
3. Heintzman DR, et al. Subset-specific mitochondrial stress and DNA damage shape T cell responses to fever and inflammation. Sci Immunol. 2024 Sep 20;9(99):eadp3475. doi: 10.1126/sciimmunol.adp3475.
