“一级高血压”的昨天和今天--纪念SPRINT试验发表10周年

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受SPRINT（Systolic blood Pressure Intervention Trial）试验结果的影响，2017年美国心脏学院（ACC）、心脏协会（AHA）和另外9个医学组织共同发布了高血压新指南(以下简称ACC指南)，首次提出血压在130-139/80-89 mmHg范围的人群为“一级高血压”（stage 1 hypertension）。这个新指南一下就把美国成年人高血压率从31.9%增加到45.6%，多出13.7%，大约增加了超过3500万高血压新病人（Mauntner P, et al. Circulation 2018;137:109.）。

SPRINT试验回顾：

SPRINT试验是一个著名的美国高血压治疗临床试验，其结果首先于2015年发表（NEJM 2015;373:2103.）。不仅是因为它在医学界引起的轰动，更是因为它导致的高血压诊断标准修改对几千万美国人生活和健康的影响，今天值得纪念。

SPRINT把9361名≥50岁高血压病人随机分为两组，一组的降压目标是收缩压<120 mmHg，另一组是<140 mmHg。入选病人都是被认为处于心血管病高风险，试验前收缩压要求在130-180 mmHg范围 ，其中有90%以上的病人已经在服降压药。有糖尿病和中风史的病人不能参加。既然是比较<120mmHg和<140 mmHg，为什么130 mmHg（已经低于140）的人也可以入选？逻辑上这是讲不通的。

研究期间的降压药由研究机构免费提供。该试验本来是计划随访5年的，但被提前终止，只有平均3.26年的随访。终止的理由是，连续2次中期资料分析发现，<120 mmHg组的主要终点 (心梗、非心梗冠心病事件、中风、心衰、心血管死亡的总合)优于<140 mmHg 组。可惜这是一个开放标签试验，终点里有好几个软指标（soft endpoint），如非心梗冠心病事件、心衰、心血管死亡的判定，都可能受研究者偏见影响。同理，对药物副作用的评估，也可能受研究者主观因素的影响。

结果分析发现，<120 mmHg组的主要终点发生率比<140 mmHg组低0.54%/年（1.65%/年比2.19%/年）。也就是说，100人服药1年，大约0.5人受益。虽然两组间心梗发生率无显著差异，但<120 mmHg组心衰发生率显著降低（0.41%/年比2.1%/年）。另外，<120 mmHg组的死亡率比<140 mmHg组低（1.03%/年比1.40%/年）。<120 mmHg组的下列情况发生率高于<140 mmHg组：低血压、晕厥、心动过缓、急性肾功能衰竭、血液电解质紊乱。

2021年研究者第二次报告结果（NEJM 2021;384:1921.）。对试验终止时的完整资料再分析发现，<140 mmHg组的心衰发生率实际远比第一次报告的低，只有0.70%/年。第一次报告是2.1%/年，这样的巨大差异超乎我的想象。对试验终止后大约1年的观察资料分析，发现死亡率差异没了，心衰发生率倒过来了，<120 mmHg组还高于<140 mmHg组（1.42%/年比0.59%/年）。药物副作用的差异与第一次报告类似。另外一个有趣的发现是，虽然研究机构仍然在提供免费降压药，<120 mmHg组的血压回升了，而<140 mmHg组的血压保持稳定，提示<120 mmHg组可能有很多人减少了降压药。

后来对这两组病人的长期追踪发现，虽然<120 mmHg组的血压5年后仍然稍微低于<140 mmHg组，但到最后两组无差别，两组的心血管病死亡率和全因死亡率也没有差别（Jaeger BC, et al. JAMA Cardiology October 12, 2022;E1.）。需要注意的是，这篇后续报告泄漏了一个重要数据。 对试验期（trial phase）的死亡率再分析，没有发现两组有显著差别（HR 0.83， 95% 可信区间0.68-1.01），和第一次报告完全不同。种种迹象提示，在临界数字（borderline numbers）的条件下，往往是几个病人的数据划分不同，就可以造成统计学上的“显著”与“不显著”之差。在2015年“显著有效”的结果宣布之后，为什么参试病人没有继续按照医生的指示服药？为什么最后没有得到更好的结果？

ACC指南的反响：

ACC指南组委会曾经邀请美国家庭医生学会（AAFP）和内科医生协会（ACP）参加，但因为ACC指南的写作组组长Paul K Whelton教授是SPRINT试验的主要作者、有明显的知识产权利益冲突（conflict of intellectual interest）、以及其它方法学问题，AAFP和ACP拒绝参与。指南一出台，AAFP就公开发表声明，不认可这个指南（Am Fam Physician 2018;97:72.）。

指南发表后，很快遭到医学界一些人的质疑和批评。为了平息争论，指南写作组在2018年专门发了一篇文章，阐明指南修改的依据（Reboussin DM, et al. Hypertension 2018;71:e116.），但那并没能说服反对者。日本的家庭医生在医学杂志上公开号召日本医生抵制这个指南（Miyazaki K. J Gen Fam Med 2018;19:123.）。争论的要点不是因为血压130-139 mmHg是完全健康的血压，而是因为没有证明对该组病人治疗效益的直接证据，药物治疗获益可能很小，治疗的弊端（包括药物副作用、费用、服药给生活带来的不便等）没有经过系统评估。另外，一旦被戴上了高血压这顶帽子，对就业、健康/寿命保险、其它疾病的治疗（如心房纤颤病人是否该用抗凝药，有无高血压是重要决定因素之一）等等，都可能有连锁影响。

在众多的反对呼声下，ACC指南写作组于2021年特别对新推出的“一级高血压”做了进一步说明（Jones DW, et al. 2021;77:e58.）。他们承认，对这一人群，没有对降压治疗的临床效果进行过随机试验评估。他们认为，因为这组人很多比较年轻，十年内心血管病事件发生率很低，要通过随机试验来证明降压的效益，需要的参试人数必须很多、随访时间必须很长，这样的试验目前不可能进行。从理论上讲，这是对的。但是，咱们不是在推崇寻证医学吗？对于一个影响如此多人的重要健康问题，仅凭推论就够了吗？如果需要很多人参加、很长时间随访才能发现治与不治的差别，那么，该不该治，正是我们需要从证据中得到的答案。

AAFP于2023年更新了他们的高血压指南，仍然主张：对60岁以上的人，降压目标是140/90 mmHg以下。并特别说明：降压目标低于135/85 mmHg，对降低死亡率没有更多利益，但病人可以根据自己的偏向和价值观而考虑（Coles S, et al. American Family Physician 11/14/2023）。自2017年以后，ACC至今还没有发布指南更新。

2024年新发表了一份美国对30239名≥45岁人群长达5.5年的随访的研究结果（Loo YK, et al. J Am Heart Asso. 2024; 13:e033401.）。这是一个针对美国中风高发地区人口的抽样调查，其结果显示，对收缩压<140 mmHg的人群，不管是否在服用降压药，其中风发生率在不同血压水平没有显著差别。

血压水平与心血管病事件发生率都随年龄增长而增加。目前的ACC指南的降压目标对不同年龄组，存在一刀切的问题。降压目标应该以已知降压治疗的临床试验结果为依据。在老年人，为达到收缩压<120或<130 mmHg的目标，有可能在一些人导致舒张压过低<60 mmHg。舒张压过低可能引起心、脑、肾的血流灌注不足。

从下表可以看出， SPRINT是唯一的显示<120 mmHg 更好的临床试验。

在上表中的3个以<140 mmHg为降压目标上限的试验中，2个显示<130 mmHg更好，1个显示无差别。因为这些受试者不是”一级高血压”病人（130-139 mmHg），这些试验不能提供对”一级高血压”药物治疗效果的直接证据。 2017年ACC指南的”一级高血压”诊断标准是否将被广泛接受，希望在未来能够得到更明确答案。

李华贵，四川医学院医学系77级校友，华西医科大学心血管硕士研究生，毕业后留校任教。在加拿大西安大略大学获得心血管生理学博士，后来又在同一大学参加临床培训。自1994年来美国行医，目前是明尼苏达大学医生团心脏科医师。一向喜欢读书，现在更喜欢读书后提问。工作之余爱好吹笛子、钓鱼和摄影。