《Nature Review Endocrinology》杂志 2024 年2月 9日在线发表英国、波兰的Márta Korbonits , Joanne C Blair , Anna Boguslawska,等撰写的《诊断和治疗儿童和青少年垂体腺瘤的共识指南:第二部分，具体疾病。Consensus guideline for the diagnosis and management of pituitary adenomas in childhood and adolescence: Part 2：specific diseases》（doi: 10.1038/s41574-023-00948-8. ）。
生长激素超量:巨人症和肢端肥大症
流行病学和病原学
由生长激素细胞引起的分泌GH的垂体腺瘤(生长激素细胞瘤somatotrophinoma)是CYP中肢端肥大症的最常见原因，通常在垂体MRI增强检查中可检测到。很少有伴生长激素细胞增生的CYP，由McCune-Albright综合征、Carney复合征、x连锁肢端肥大巨人症或分泌释放GH激素肿瘤(通常与CYP的MEN1综合征相关)引起。生长激素超量是罕见的CYP。在0-17岁儿童中，生长激素超量的年发病率估计为每百万人年3-8例，而0-17岁儿童年患病率估计为每百万29-37例。在手术治疗的儿科垂体腺瘤中，8.8% - 21%与生长激素超量有关，伴有年龄相关的增加(0-11岁的为6.4%，12-16岁的为9.1%，18-19岁的为11.8%)。虽然总体上有更多的男性巨人症患者，但在CYP年龄组中，被诊断为巨人症的女孩(62%)多于男孩。
如果生长激素超量发生在骨骺融合之前，患者会发展为高个子或巨人症（ tall stature or gigantism）。垂体巨人症的定义是任意的(方框1)。巨人症可因腺瘤共同分泌促性腺激素受抑制而导致的青春期迟滞而加剧，也可因垂体柄受压迫导致的高泌乳素血症或肿块占位效应导致促性腺激素缺乏。目前，几乎50%的巨人症患者具有可识别的遗传基础，因此在CYP中基因评估和检测尤为重要(见第一部分，遗传学部分)。
方框1 CYP中垂体巨人症的定义
以下垂体巨人症的定义已在各种研究中使用。GH-IGF1超量与:
●加速生长速度>+ 2 SDS或
●身高异常高定义为高于特定国家、适当年龄和适合性别的平均身高+ 2或+ 3个SDS，或高于父母中等身高+ 2个SDS
CYP，儿童和19岁以下的青少年;GH，生长激素;IGF1，胰岛素样生长因子1;SDS，标准差得分。
诊断:临床表现
●第二部分:R31。对身高超高的(超过2 SDS)或有持续升高的身高速度和肢端肥大症特征的，伴或不伴有青春期延迟或停滞或垂体腺瘤家族史的CYP，主动建议检查GH超量(强烈推荐，中等质量证据，德尔菲100%)。
生长激素超量的骨骺闭合前CYP最突出的临床特征是生长速度加快。连续的身高和照片对于确定疾病的发病时间是有用的。
种族校正身高>2个SDS高于年龄校正和性别校正正常值或高于双亲目标身高2 SDS的，生长速度持续升高(>2 SDS)，肢端增大，头痛，视野缺损，青春期延迟，骨龄延迟和关节疼痛（acral enlargement, headache, visual field defects, pubertal delay, delayed bone age and joint pain）是GH超量的CYP的常见症状。成人起病的生长激素超量的其他典型特征也可能出现，包括面部特征变粗陋、下颌前突、牙齿咬合不正、牙齿分离、额部隆起、出汗、驼背、胰岛素抵抗，偶尔还有继发性糖尿病、高血压、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、腕管综合征、溢乳、垂体卒中、左心室肥厚和舒张功能障碍（coarsened facial features, prognathism, dental malocclusion, teeth separation, frontal bossing, sweating, kyphosis, insulin resistance and occasionally secondary diabetes mellitus, hypertension, sleep disturbance, sleep apnoea, carpal tunnel syndrome, galactorrhoea, pituitary apoplexy, left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction）。偶尔也会观察到关节运动（ joint hypermobility）过度。
x连锁肢巨人症的特点是所有患者在5岁之前(通常在2岁之前)就开始有高大的身材，并且手、脚不成比例地增大，牙齿分离，黑棘皮病，BMI增加和食欲增加（disproportionally enlarged hands, feet, teeth separation, acanthosis nigricans, increased BMI and increased appetite）。在McCune-Albright综合征中，早发性(3岁以前)生长激素超量、咖啡牛奶斑色素沉着、骨纤维结构发育不良和性早熟(或其他激素超量情况)[early-onset (3 years onwards) GH excess, café-au-lait pigmentation, fibrous dysplasia and precocious puberty (or other hormone excess conditions)]是突出的临床特征，而在Carney综合征中，除了其他多种多样的表现外，典型的皮肤色素沉着、黏液瘤、睾丸和肾上腺疾病( skin pigmentation, myxomas, testicular and adrenal disease)是特征性的。
诊断:生化检查
●第二部分:R32。与年龄校正、性别校正和Tanner分期匹配的正常范围相关的血清IGF1水平升高支持生长激素超量的诊断(强烈推荐，中等质量的证据)。
Tanner分期匹配和年龄校正的循环血清IGF1浓度升高是生长激素超量的可靠标志，但对在青春期生长高峰期间的边际或轻度升高需要作谨慎解释（Elevated Tanner stage-matched and age-adjusted circulating serum IGF1 concentration is a reliable marker for GH excess, but marginal or mild elevation in adolescence, during the peak growth spurt, needs cautious interpretation.）。IGF1值在有分泌GH腺瘤并伴有严重甲状腺功能减退、营养不良或严重感染的CYP中可能假性正常或低的，或者在没有分泌GH腺瘤的CYP中，在控制不良的糖尿病、肝脏和/或肾功能衰竭时可能假性升高（ IGF1 values might be falsely normal or low in CYP with a GH-secreting adenoma and concurrent severe hypothyroidism, malnutrition or severe infection, or might be falsely elevated in CYP without GH-secreting adenoma in poorly controlled diabetes mellitus, hepatic and/or renal failure.）。口服雌激素也可以通过减少肝脏产生IGF1来混淆检测的准确性，同时必须建立IGF1检测的局部Tanner分期匹配、性别匹配和年龄匹配的正常范围，以避免显著的检测间差异。
●第二部分:R33。酌情考虑在口服葡萄糖负荷下血清生长激素水平未能抑制在1 μ g/l以下的CYP中生长激素超量的诊断(基于成人人群的截止值);然而，在正常青春期很难实现完全抑制生长激素(中等推荐，中等质量证据，德尔菲100%)。
评估CYP中生长激素超量的算法是基于在成人患者中建立的算法。在健康成人中，口服葡萄糖负荷后应抑制血清生长激素水平:截止生长激素谷值为1μg/L，或使用敏感的生长激素测定法的0.4μg/L。处于青春期的CYP在葡萄糖负荷后的GH谷值与性别和青春期阶段有关:青春期中期(Tanner分期2 - 3期)。女孩的GH谷值高于男孩的(平均±2 SD) 2.35 g/kg后，最大100 g葡萄糖负荷下:女孩0.22µg/l±0.03-1.57，男孩0.21µg/l±0.09-0.48)。然而，早期的一项研究报告称，大约30%的高个子儿童(+3.1±0.8身高SDS)缺乏生长激素抑制(定义为1.75 g/kg，最大75 g葡萄糖负荷下)，使得根据这些标准诊断生长激素超量在该患者组中具有挑战性。血清IGF1浓度升高，而血清GH值明显正常，可能反映早期疾病。我们建议应该在临床表型评估中解释生化结果，包括身高速度，青春期阶段和骨龄。
从成人数据来看，血清IGF1水平与生长激素水平线性相关，最高可达4 μ g/l，稳定在10 μ g/l左右。基线生长激素水平可预测手术结果(较高的生长激素水平预测手术后缓解的可能性较低)，并且是监测腺瘤激素产生活性的关键。因此，GH和IGF1应在基线和GH超量的CYP随访期间进行监测。
●第二部分:R34。在有GH超量的CYP中，对其他垂体前叶激素可能的功能低下和功能亢进进行动态垂体评估(强烈推荐，高质量证据)。
在25-35%的生长激素瘤患者中发现，肿瘤肿块压迫或泌乳素共同分泌引起的其他垂体激素功能低下。性腺功能减退和随之而来的骨龄延迟与生长激素超量特别相关，因为它们增加了纵向生长的时间窗口。其他垂体前叶激素的共同分泌在成人和生长激素超量的CYP中都很常见。对137例已发表的肢端肥大症CYP患者的回顾发现，65%的患者在发病时患有高泌乳素血症，而一半的患者在腺瘤组织中显示生长激素和泌乳素免疫染色。此外，在两个大型队列中，34-36%的巨人症CYP患者共同分泌泌乳素。TSH也可由生长激素瘤共同分泌，但频率低于泌乳素。患者需要评估和治疗生长激素超量的并发症，如葡萄糖耐受不良和高血压（glucose intolerance and hypertension.）。
●第二部分: R35.1。垂体腺瘤可与综合征性疾病相关;主动建议为生长激素超量的CYP提供生长激素瘤相关综合征原因的临床评估(强烈推荐，低质量证据，德尔菲93%)。
●第二部分: R35.2。主动建议对所有Carney复合征、McCune-Albright综合征、MEN1或MEN1样疾病的CYP患者进行垂体激素超量生化筛查(强烈推荐，高质量证据，德尔菲100%)。
一些综合征，包括McCune-Albright综合征、Carney复合征、MEN1或罕见的MEN1样疾病(MEN4、MEN5)和嗜铬细胞瘤-副神经节瘤相关垂体疾病，可与儿童期发病的垂体腺瘤相关，包括生长激素超量。在这些综合征的背景下，生长激素超量的生化诊断与肢端肥大的散发性病例的相同。在有Carney复合征的CYP中，通常可以观察到生长激素轴的生化改变，而没有明显的临床肢端肥大症。分泌释放GH激素胰腺肿瘤也应被认为是伴有MEN1综合征的CYP中GH超量的一个原因。神经纤维瘤病1型和视神经通路下丘脑胶质瘤患者中10%的婴儿和儿童出现生长激素高分泌，通常是短暂的;其中一些患者暂时使用生长抑素类似物或培维索孟（pegvisomant）进行治疗。生长激素超量可能是下丘脑生长激素轴失调的结果。关于CYP伴视神经胶质瘤患者暂时生长激素超量的病因、治疗干预、生长激素超量对胶质瘤生长本身的影响以及观察到的从生长激素超量到生长激素缺乏的演变的数据仍未得到解释和了解。GDG建议建立一项神经内分泌肿瘤学合作研究，为这些问题收集证据。
治疗:垂体手术
●第二部分:R36。对于大多数伴有分泌GH性腺瘤的CYP患者，即使在手术治愈可能性不大的情况下，也应主动建议选择手术治疗以减少GH负荷(强烈推荐，中等质量证据，德尔菲93%)。
●第二部分: R37.1。酌情考虑术前使用生长抑素类似物和/或生长激素受体拮抗剂进行药物治疗，以快速控制体征和症状，并支持围手术期气道管理(弱推荐，低质量证据，德尔比75%，GDG共识)。
●第二部分:R37.2。特别是如果延迟垂体手术，酌情考虑术前使用生长抑素类似物和/或生长激素受体拮抗剂来降低身高速度(弱推荐，低质量证据，德尔菲100%)。
任何治疗生长激素超量的目标包括使生长速度正常化，防止身高过高和抑制IGF1进入正常范围;缩小腺瘤和保留视力与潜在恢复其他的激素功能;预防长期发病。由经验丰富的神经外科医生进行的手术提供了完全缓解的前景，因此建议将其作为伴有巨人症或肢端肥大症的CYP以及成人的一线治疗。即使认为手术后不太可能缓解，缩小肿瘤也可以减少循环GH负荷，促进更成功的药物治疗和/或放疗。2003年至2016年，在一家经验丰富的垂体神经外科单位，17例GH超量的CYP手术成功率约为50%。如果肿瘤残留明显，对生长抑素类似物治疗反应不充分，或者肿瘤再次生长，可以考虑再次手术。
一项系统综述表明，生长抑素类似物在安全降低成人大腺瘤患者术前生长激素水平方面具有良好的短期治愈效果，但对长期结果需要进一步研究。由于生长激素超量而导致严重心脏和/或呼吸系统并发症的患者可能受益于术前降低生长激素水平。术前，应评估患者上呼吸道软组织结构的扩大，包括舌和会厌以及颌骨畸形（ the tongue and epiglottis as well as jaw deformity），以防止围手术期气道困难。
在缺乏前瞻性试验的情况下，预测伴有巨人症或肢端肥大症的CYP手术结果的因素有限，尽管回顾性研究和病例报告表明，生长速度的快速降低可能是一个有利的预测因素。
遗传性肢端肥大症患者，整个垂体腺都可能受到影响(典型的是McCune–Albright综合征、Carney复合征和x连锁肢端巨人症)。选择性腺瘤切除术、根治性手术或垂体切除术都被认为是治疗这些疾病的外科方法。
治疗方法:药物治疗
●第二部分:R38。主动建议对生长激素超量和术后残留疾病的CYP患者提供单药治疗或联合药物治疗(强烈推荐，证据质量中等，德尔菲100%)。
●第二部分:R39。通过生长学测量和血清生长激素和IGF1水平评估药物治疗对生长激素超量的CYP的疗效(强烈推荐，中等质量证据，德尔菲100%)。
虽然病例系列和病例报告也证实药物治疗对CYP的有效性，但对术后残留GH超量患者的药物治疗研究主要是在成人中进行的。在大约35%的分泌GH性腺瘤的成年患者中，术后辅助的长效生长抑素类似物可将血清GH浓度降低至“安全”水平，并使血清IGF1水平正常化，而肿瘤缩小的不可预测率高达40%。回顾性研究也证实了生长抑素类似物在患有巨人症的青少年中具有肿瘤缩小作用。虽然对儿童没有正式的剂量推荐，但可以滴定长效生长抑素类似物的剂量以使IGF1水平正常化。在成人中，兰瑞肽（lanreotide autol）的起始月剂量为60mg, 奥曲肽（octreotide-LAR）的为10mg，而对于非常年幼的儿童，剂量需要个体化。在伴有肢端肥大症的CYP患者中，许多关于生长抑素类似物无法使IGF1正常化、令人满意地降低GH水平或启动缩小肿瘤的报道表明，CYP患者的治疗耐药性比成人患者的更为常见。AIP或GPR101突变的CYP具有更强的进袭性疾病，对第一代生长抑素类似物治疗的反应较差，而Carney复合征和McCune- Albright综合征患者对药物治疗的反应更有希望。第二代生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide）也被用于儿童期生长激素超量的成人患者，结果混杂不一（ mixed results）。
无论是否存在泌乳素共同分泌，多巴胺激动剂(主要是卡麦角林)可被单独用于轻度生长激素超量的CYP患者，在生长激素高分泌不能充分控制的情况下与生长抑素类似物联合使用，或在耐受性差的情况下替代后者。然而，多巴胺激动剂降低GH的作用并不明显，肢端肥大症患者所需的剂量往往很高(见R11关于卡麦角林的使用)。
已发表的一些研究和病例报告表明，当使用足够剂量时，生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）可使肢端肥大症或巨人症CYP患者血清IGF1水平正常化。这种药物可以抑制生长速度，这是巨人症CYP的临床重点，表明早期引入可能是有益的。培维索孟的剂量应该从每天10mg开始，并逐渐滴定，直到血清IGF1水平恢复正常。接受培维索孟治疗的患者在随访期间只需要测量IGF1。由于培维索孟没有直接的垂体作用，因此需要仔细的放射影像学肿瘤监测。在培维索孟治疗期间描述的肿瘤扩张可能代表肿瘤的自然历史，而不是继发于IGF1减少的负反馈减少。培维索孟和生长抑素类似物的联合治疗也成功地尝试了GH超量的CYP。有报道称替莫唑胺治疗一例伴有分泌GH瘤的CYP患者和另一例伴有GH-泌乳素共同分泌肿瘤的患者(表1)。
治疗:垂体放疗
●第二部分:R40.1.对有分泌GH腺瘤、肿瘤生长不受控制、手术和药物反应不完全的CYP患者主动建议进行垂体放疗，颅底骨纤维结构发育不良患者除外(强烈推荐，低质量证据，德尔比75%)。
●第二部分:R40.2。有GH分泌腺瘤的CYP患者放疗后，主动建议可间歇性减量或停药，以评估GH高分泌放射治疗的疗效(强烈推荐，低质量证据，德尔菲100%)。
放疗可能对有巨人症或肢端肥大症的CYP患者有用，这些患者术后肿瘤残留体积大，手术和药物治疗无法控制GH-IGF1水平(见第一部分，放疗部分)。尽管成人数据表明，放疗可能需要长达10年的时间才能完全有效地抑制GH，常规的适形放疗、立体定向放疗和质子束放疗都已成功地用于控制肿瘤生长和降低CYP的血清GH水平。因此，对于接受垂体放疗的CYP患者，可能需要药物治疗，至少作为一种临时措施。可能需要间歇性中断药物治疗1-3个月(以允许药物清除)，以便对放射治疗的疗效进行生化评估。放疗后，在最初的6个月和之后的12个月随访时，应监测患者垂体功能减退的发展或复发。
McCune -Albright综合征的生长激素超量通常伴有颅面骨纤维结构发育不良（fibrous dysplasia of the craniofacial bones）。在一项对该综合征患者的研究中，112名患者中有6名(其中3名先前接受过垂体照射)发生颅底肉瘤（a skull base sarcoma）。虽然与垂体辐射的因果关系尚未得到证实，但McCune - Albright综合征发生肉瘤转变（sarcomatous transformation）的风险高于孤立的纤维结构发育不良（ isolated fibrous dysplasia）。几乎一半的McCune - Albright综合征患者在诊断有GH超量时是CYP(46%)。鉴于尚不确定GH -IGF1对骨发育不良的转化作用，在这种情况下，可以考虑替代药物和手术治疗，而不是放疗，以控制GH超量并保持视力。
随访和监测
●第二部分:R41。没有证据表明对生长激素超量的CYP需要在儿童时期进行结肠息肉的常规筛查(强烈推荐，低质量证据，德尔菲92%)。
●第二部分:R42。在GH和IGF1达到安全水平前，酌情考虑避免对有巨人症或肢端肥大症的CYP患者进行颌骨、脊柱和关节异常的矫正手术(弱推荐，低质量证据，GDG共识)。
虽然有充分的证据表明成人肢端肥大症患者结肠息肉的风险增加，但在CYP中缺乏这样的数据，德尔菲小组得出92%的共识，反对对GH超量的CYP患者进行常规结肠镜检查。
由生长激素超量引起的骨过度生长不会随着肢端肥大症的成功治疗而逆转，尽管颌骨和牙齿畸形可能很麻烦，但矫正手术应该推迟到GH - IGF1水平得到充分控制和颌骨变化稳定之后。
生长激素超量的晚期复发，在明显缓解后可达10年。因此，长期的年度血清IGF1监测是必要的，如果怀疑复发，需要重复生化(口服葡萄糖耐量试验)和放射影像学(MRI)评估。由于生长激素超量的CYP术后持续疾病的高发率，许多人将接受长期药物治疗或放疗。监测其疗效和不良反应，以及管理继发性垂体缺乏和内科并发症，需要一个专门的垂体多学科团队提供经验丰富的专家支持。儿科和成人内分泌医疗服务之间需要密切互动，以协调长期医疗保健和向成人服务的过渡。
