肿瘤 EP300 突变治疗走入死胡同？BET抑制剂或带来新出路

文摘 2024-11-29 20:00 四川

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EP300 (腺病毒 E1A 结合蛋白，又称为 P300 或者 KAT3B)是组蛋白乙酰转移酶家族中的一员，其通过调控靶基因的表达，参与调整细胞生长、分裂、增殖、成熟和分化、细胞周期、凋亡等，与人类多种疾病的发病机制有关。越来越多的研究表明，EP300 的表达改变或突变与癌症的发生发展密切相关，在癌症中，EP300 的作用呈现出双重性，既可以作为抑癌因子也可以作为促癌因子，导致其在不同癌症中发挥的作用不尽相同。

▍作为抑癌因子，EP300 的突变或表达下调能够促进癌症的形成和进展

有研究发现，在膀胱癌中，EP300 突变能引起浸润性免疫细胞的变异并上调免疫系统的信号通路，有助于膀胱癌患者的抗肿瘤免疫。

在食管鳞癌细胞中，EP300 的下调会导致细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭的抑制。

此外，EP300 也是其他肿瘤抑制蛋白正常运作的关键辅助因子，如 TGF-β、P53 和 Rb-E2F 途径需要 EP300 辅助因子激活才能介导靶基因的转录。

以上研究表明，EP300 缺失/表达下调能够促进癌症的形成和进展，也间接表明了 EP300 对癌细胞的抑制作用。

▍作为促癌因子，EP300 的某些点突变可能会使 EP300 获得功能性从而促进癌症发生和恶性进展

例如，在小细胞肺癌模型中，EP300 的 KIX 结构域能与包括 MYB 在内的转录因子相互作用，作为促肿瘤活性的决定因素。

在黑色素瘤、子宫内膜癌和结直肠癌中发现了 EP300 的 RING 结构域的突变，这些突变可能会增强 EP300 的 HAT 活性，从而促进癌症的发展。

EP300 突变几率：子宫体子宫内膜癌 14.45% ；膀胱尿路上皮癌 14.71% ；子宫颈鳞状细胞癌和子宫颈腺癌 12.89% 。

组蛋白乙酰化转移酶 EP300 拥有多种细胞功能，在不同的肿瘤环境、细胞特性等条件下，在其他致癌因素影响下，通过多种途径影响癌症的发生。因此，调节 EP300 的活性是治疗癌症的潜在途径，尤其是对于具有多种癌症异源性驱动因素的患者具有有效的治疗潜力。

进一步研究 EP300 组蛋白修饰的机制，探索其对细胞核及细胞器内非组蛋白和细胞转录因子的调控作用，研发新的针对肿瘤表观遗传的靶向药物，我们面临的任务依然艰巨而漫长。

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