【Nature指南】诊断和治疗儿童和青少年垂体腺瘤的共识指南:第二部分，具体疾病（2.库欣病）

《Nature Review Endocrinology》杂志 2024 年2月 9日在线发表英国、波兰的Márta Korbonits , Joanne C Blair , Anna Boguslawska,等撰写的《诊断和治疗儿童和青少年垂体腺瘤的共识指南:第二部分，具体疾病。Consensus guideline for the diagnosis and management of pituitary adenomas in childhood and adolescence: Part 2：specific diseases》（doi: 10.1038/s41574-023-00948-8. ）。

库欣病

流行病学和病原学

库欣病是由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤引起的，是ACTH依赖性库欣综合征最常见的形式，但在CYP中很少见。发病率约为成人的10%，每年每百万人中约有0.5例新发患者。库欣病占库欣综合征CYP的75-80%，而成人的库欣病占库欣综合征的49-71%。事实上，促肾上腺皮质激素腺瘤是儿童早期诊断出的最常见的垂体腺瘤(占0-11岁的垂体腺瘤中55%;7，平均发病年龄12.3±3.5岁(mean±SD;范围5.7 - -17.8岁)。在CYP中，男性总体上占优势，63%的儿童库欣病患者是男孩，而在成人系列中，79%的患者是女性。这种差异是由青春期前男性占优势(71%)所造成的。与女孩相比，患有库欣病的男孩往往具有较高的BMI（身体质量指数）、较矮的身高和较高的血浆ACTH水平。在所有年龄段，微腺瘤是库欣病最常见的病因，占CYP患者的98%，腺瘤直径通常≤2mm。大腺瘤通常表现有侵袭海绵窦，在CYP中很少见(2-5%的CYP与10%的成人库欣病相比较)。遗传学关联在第一部分中描述。

诊断:临床表现

●第二部分:R14。主动建议对有肥胖的CYP患者进行库欣综合征筛查，但前提是体重不明原因地增加，并伴有身高SD评分(SDS)或身高速度下降(强烈推荐，证据质量中等)。

CYP患者库欣病的临床特征有文献记载，与成人患者相比有有趣的差异。CYP可能表现为生长不足（growth failure）(低于正常的生长速度)，分别表现为身材矮小和体重增加(身高SDS低于年龄和性别的平均值，BMI的SDS高于年龄和性别的平均值)。然而，并非所有患有库欣综合征的CYP都有肥胖，少数肥胖患者被证明患有库欣综合征。共识声明建议，只有伴有不明原因的体重增加和随时间增长速度减慢或身高下降的CYP才需要调查，因为这种特征的组合对CYP的库欣综合征具有很高的敏感性和特异性。存在的生长不足是在青春期前CYP中区分单纯性肥胖和库欣综合征的敏感指标，但在青春期后CYP中是一个不可靠的指标，需要根据成人指南进行评估。

诊断:生化检查

●第二部分:R15。在疑似库欣综合征的CYP中，使用既定算法进行调查，首先确定库欣综合征的诊断(存在高皮质醇血症)，然后调查确定其病因(强烈推荐，证据质量中等)。

疑似库欣综合征患儿的生化调查已被广泛回顾。检测算法包括首先确认或排除高皮质醇血症的诊断，然后进行调查以确定其病因。

●第二部分:R16。通过两次正常的24小时尿游离皮质醇(UFC)测量和正常的低剂量地塞米松抑制试验(LDDST;每6小时，0.5 mg，连续48小时;如果患者体重<40 kg，每天30 ug /kg，连续48小时);或午夜睡眠时血清皮质醇浓度《》50 nmol/l(强烈推荐，高质量证据)。

●第二部分:R17。作为排除库欣综合征的一种手段，两次深夜唾液皮质醇测试可能是午夜血清皮质醇测试的有用替代方法，但目前没有年龄特异性和分析特异性的正常范围，需要仔细表征(中等推荐，中等质量的证据)。

高皮质醇症的诊断通常包括三种测试:地塞米松抑制试验、24小时UFC和深夜唾液或午夜睡眠血清皮质醇水平(表2)。这些测试都没有100%的诊断准确性，每种测试都有一定的局限性。在生化检测前消除外源性糖皮质激素的影响是很重要的。

表2 诊断CYP库欣病的推荐方案。

地塞米松抑制试验可采用标准48 h LDDST或过夜地塞米松试验(11:00或午夜25μg/kg, 最大剂量1mg)。过夜1mg地塞米松抑制试验目前在成人中是常规试验，但在儿童中可获得的数据少得多，在儿童中该试验的敏感性较低。48小时和过夜地塞米松试验均可受腹泻或乳糜泻影响，或受增加皮质醇结合球蛋白水平或影响CYP3A4活性的药物影响。血清地塞米松的测量可用于确保适当的血液水平，但缺乏儿童的数据，地塞米松检测也没有广泛使用。在正常范围内重复24小时UFC测量(根据体表面积校正，每24小时微克每平方米)可以支持缺乏高皮质醇症。在月经初潮期的女孩可发生生理性增加UFC的排泄。UFC检测的局限性包括难以准确和反复地收集幼儿尿液样本，在轻度高皮质醇血症和严重肾功能不全病例中敏感性较低。午夜睡眠血清皮质醇测量对库欣病具有高敏感性(94-100%)和特异性(100%)。该测试需要在医院过夜，并且患者需要在采样开始时处于睡眠状态。相比之下，深夜唾液皮质醇测试是简单和经济有效的，具有高敏感性(93-100%)和特异性(95-100%)，但缺乏年龄特异性和测定特异性的正常范围。

很罕见的，临床怀疑库欣综合征，但生化检查结果正常的可能是周期性库欣综合征。对这些患者，多次、定期、连续的深夜唾液皮质醇测试可以帮助检测纵向皮质醇超量的发作。

●第二部分:R18.1。在确诊库欣综合征的CYP中，库欣病可以通过ACTH依赖来确诊，这可以通过09:00 h血浆ACTH正常或升高来支持(强烈推荐，证据质量中等)。

●第二部分:R18.2。在确诊库欣综合征的CYP患者中，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)检测中皮质醇较基线升高20%支持垂体源性ACTH超量的诊断(中度推荐，低质量证据，德尔菲92%)。

在确认高皮质醇血症后，首先要确定其病因。库欣病最容易通过测定基础血浆ACTH(早上08:00-09:00 h)确诊。在所有库欣病患者中，ACTH均可检测到(>5 ng/l (>1.1 pmol/l);表2)。在确诊的高皮质醇血症中，使用29 ng/l (6.4 pmol/l)的临界值，ACTH诊断库欣病的敏感性为70%，特异性为100%。根据成人数据和指南，在ACTH非依赖性库欣综合征中，ACTH总是很低，通常无法检测到。

鉴于CYP(与成人一样)在LDDST期间皮质醇抑制>30%(但仍高于50 nmol/l)与HDDST结果相关，有力地支持了库欣病的诊断;因此，在库欣病的常规检查中不再需要大剂量地塞米松抑制试验((HDDST; 80–120 μg/kg,最大剂量 8 mg )。此外，异位分泌ACTH肿瘤的CYP可能对HDDST表现出皮质醇抑制，而HDDST本身可诱导CYP发生一过性高血压和高血糖。因此，许多中心已经放弃了HDDST。建议使用人序列CRH(静脉注射1µg/kg)进行CRH试验，以支持库欣病的疑似诊断;在92%的库欣病儿童患者(39例患者中的36例)中，血清皮质醇水平对CRH的反应增加>20%(范围2-454%)。在儿童中异位ACTH综合征非常罕见，因此是否需要进行CRH检测是值得怀疑的，尽管皮质醇升高>20%对CRH有97.5%的敏感性和100%的特异性，并且有助于库欣病的诊断。由于CRH的可用性并不普遍，去氨加压素(静脉注射10µg)已被用于双侧同时岩下窦采血(bilateral simultaneous inferior petrosal sinus sampling，BSIPSS)的CYP，其截止比与CRH测试相似。表2显示了CYP中库欣病诊断的推荐方案。所有测试都需要根据测试前存在疾病的可能性来解释。

诊断:神经影像学和双侧岩下窦采血（BSIPSS）

对于疑似库欣病的CYP，强烈推荐术前MRI定位垂体腺瘤，尽管在几个大型儿科研究中，只有50-63%的促肾上腺皮质激素腺瘤在对比后图像上被发现。儿童可见率低的原因可能是MRI的空间分辨率有限，使得小的垂体内的小病变不明显。因此，仅靠垂体MRI成像不能可靠地预测腺瘤的位置或确认CYP中库欣病的诊断。

●第二部分:R19.1。对确诊ACTH依赖性库欣综合征且垂体MRI未发现腺瘤的CYP主动建议提供BSIPSS，以确认ACTH超量的中枢性来源(强烈推荐，低质量证据，德尔菲率83%)。

●第二部分:R19.2。仅在具有此类检测专业知识的专业中心主动建议提供BSIPSS，并常规由经验丰富的介入放射科医生对成人进行该操作(强烈建议，中等质量证据)。

●第二部分:R19.3。酌情考虑在BSIPSS之前立即确认高皮质醇血症，以确保患者处于活动性疾病期(中度推荐，中等质量证据)。

●第二部分:R19.4。在BSIPSS期间，通过CRH或去氨加压素刺激前，中枢性ACTH与外周性ACTH的比例≥2:1和CRH或去氨加压素刺激后，上述比例≥3:1，可以证实垂体源性ACTH超量(强烈推荐，低质量证据，Delphi 100%)。

●第二部分: R19.5。如果CRH或去氨加压素刺激后双侧岩间窦（the inter-petrosal sinus ）ACTH梯度≥1.4,BSIPSS可以提供肿瘤侧移的一些信息(中度推荐，中等质量证据，德尔菲67%和GDG共识)。

BSIPSS最初在美国国立卫生研究院(NIH)的成人中进行试验，以区分库欣病和异位ACTH综合征。在成人实践中，除非MRI明确显示垂体腺瘤不太可能是意外偶发瘤，否则BSIPSS已成为常规检查。在经验丰富的中心，BSIPSS期间确认的垂体源性ACTH超量对库欣病具有高敏感性。高皮质醇血症可在BSIPSS检查的早晨确诊，以确保少数周期性库欣病患者处于活动期。已在5个儿科系列中报道使用去氨加压素作为兴奋剂的BSIPSS，其准确性与CRH刺激相似。BSIPSS结果的可靠性和不良事件的发生率与放射影像学团队的经验有关。为了能够准确地解释结果，在进行BSIPSS之前，必须停止库欣病的药物治疗(类固醇生成抑制剂);停止治疗的时间长短取决于所用药物的半衰期。

BSIPSS也可能有助于侧化垂体ACTH分泌，在MRI上未见病变。如果在BSIPSS中，CRH(或去氨加压素)刺激后，两侧ACTH梯度大于或等于1.4，这一发现可能提示肿瘤偏侧,CYP可能比成人库欣病患者更准确。第一个儿科数据是在一个大型NIH系列中报道的，其中偏侧的预测值为75 - 80%。在其他较小的系列中也报道了类似的值，87% - 91%的患者的腺瘤部位手术一致。另一项NIH对94名儿科患者进行的BSIPSS研究报告，在手术中只有58%的ACTH侧化与腺瘤部位同时发生，在排除18例中心位置病变和4例双侧病变后，这一比例增加到70%(73例中有51例)。2021年和2022年的数据证实了相似或更高的比例(87.5%)。基于这些数据，GDG强化了R19.5。从理论上讲，垂体血流改变可能导致假性侧化（false lateralization ），但在库欣病的成年患者中，尽管38例患者中有11例(39%)的岩窦（petrosal sinuses）不对称，但对称(100%)和不对称(93%)的岩窦均能实现良好的侧化。据报道，BSIPSS期间的泌乳素测量是准确置管的有用标记，但两项成人库欣病研究表明，泌乳素校正的ACTH浓度并没有显著提高侧化的准确性，并且该方案尚未在CYP中进行研究。因此，没有可靠的数据明确地证明BSIPSS肿瘤的侧化可以改善手术结果或保留残留的垂体功能。然而，对CYP的观察性研究表明，手术治愈率的提高可能与引入BSIPSS有关。

治疗:垂体手术

●第二部分:R20.1。主动建议选择性腺瘤切除术作为伴库欣病的CYP患者的一线治疗选择(强烈推荐，证据质量中等)。

●第二部分:R20.2。对于持续性或复发性CYP患者可酌情考虑重复手术(中度推荐，低质量证据，德尔菲100%)。

对伴库欣病的CYP的最佳治疗方法是由具有儿科经蝶窦手术经验的外科医生通过选择性切除腺瘤进行手术切除。选择性切除腺瘤现在被认为是一线治疗，最大限度地使正常垂体组织保持原位。在CYP的几项大型研究中报道了术后垂体功能低下的低发生率。然而，在儿童中，选择性微腺瘤切除术在技术上非常困难，外科医生的经验是成功的一个预测因素。

儿童早期术后缓解与手术时腺瘤的识别相关，而长期缓解与年龄较小、腺瘤较小、海绵窦或硬脑膜无侵袭、术后晨间血清皮质醇水平<1μg/dl (<28 nmol/l)相关。27例接受重复手术治疗小儿库欣病患者中93%早期生化缓解。然而，有报道称库欣病在手术治愈后15年内仍会复发，甚至在术后皮质醇水平很低或检测不到的个体中也是如此。因此，对库欣病患儿进行终身随访至关重要。

治疗:垂体放疗

◆第二部分:R21。对复发库欣病不能行根治性手术的CYP主动建议给予放疗(强烈推荐，证据质量中等，德尔菲93%)。

接受经蝶窦手术治疗库欣病的儿科患者中，有一部分患者无法实现术后治愈或缓解。二线治疗的选择是重复经蝶窦手术、放射治疗、长期药物治疗以控制高皮质醇血症和行双侧肾上腺切除术。局灶外放疗（Focal external beam radiotherapy）对库欣病患儿的疗效比成人的更快，通常在经蝶窦手术失败后2-4周开始，此时循环皮质醇水平明显表明尚未完全治愈。

已提出立体定向放疗、分割质子束和伽玛刀方法并应用于成人库欣病。相比之下，在过去的十年中，分割质子束放疗与持续的安全数据监测已成为CYP伴脑肿瘤局灶性颅脑放疗的标准。然而，经验是有限的，特别是在儿童中。对于分割治疗，超过35天的25次分割45Gy的总辐射剂量，似乎是有效的。一项伽玛刀立体定向放射外科研究使用最大剂量50 Gy(范围33-80)和边缘剂量25 Gy(范围12.90-27.1)。这些治疗的快速效果如表3所示;然而，需要关于不良后期影响的长期数据。

表3伴库欣病的 CYP的放疗。

治疗方法:药物疗法

●第二部分:R22.1。主动建议提供口服药物治疗，如美替拉酮或酮康唑（metyrapone or ketoconazole,），以减少等待明确手术或垂体放疗效果的库欣病CYP患者的皮质醇负荷(强烈推荐，低质量证据，德尔菲100%)。

●第二部分:R22.2。在CYP患者库欣病的长期治疗中美替拉酮和酮康唑由于其不良反应，作用有限(强烈推荐，低质量证据，德尔菲60%，GDG共识)。

肾上腺类固醇生成抑制剂，如美替拉酮和酮康唑，耐受性良好，可单独或联合有效降低皮质醇水平。在CYP中，这些药物应由经验丰富的临床团队处方并仔细滴定(美替拉酮:每4小时15 mg/kg，共6剂，或每4小时300 mg/m2，常规剂量每4小时250-750 mg;酮康唑用于12岁以上患者:最初每天400-600毫克，分2-3次给药，增加到每天800 - 1200毫克，直到皮质醇水平恢复正常，然后达到维持剂量400-800毫克，每天2-3次给药)。然而，由于ACTH分泌过多，高皮质醇血症可能失去控制，长期治疗可能无效。常见的不良反应包括多毛、头晕、关节痛、疲劳、低钾血症和恶心（hirsutism, dizziness, arthralgia, fatigue, hypokalaemia and nausea）。长期使用可导致儿童雄激素过多和骨质老化。酮康唑与肝毒性有关，治疗时应监测肝功能。胃肠道紊乱和肾上腺功能不全是公认的两种治疗的不良反应。

经过三轮国际德尔菲共识，GDG对R22.2进行了改进，其中只有四个人具有专业知识(投票细节见第一部分)。目前，儿科库欣病的治疗建议采用确定性治疗方法，如手术和/或放疗，使随后的生长和青春期迅速正常化，而药物治疗方法目前有限，没有得到充分研究。然而，鉴于这种情况在CYP中罕见，这些药物对生长的影响，以及使儿童生长和青春期正常化的重要性，GDG认为，与成人相比，在其他治疗失败后，长期药物治疗可能有一定的地位，它们在CYP中的使用应限于在准备手术或等待放射治疗的生化反应时使皮质醇水平正常化。

目前进行的一项小型II期试验正在CYP (NCT03708900)中评估11β-羟化酶(CYP11B1)抑制剂osilodrostat的疗效和安全性，而卡麦角林（cabergoline）、米非司酮（mifepristone）和帕瑞肽（pasireotide）对儿童的疗效非常有限或未知。替莫唑胺治疗已用于一名儿童期库欣病发病的成年患者(表1)。

●第二部分:R23。主动建议在重症监护环境中对库欣病的CYP患者进行静脉注射依托咪酯（etomidate）治疗，仅用于严重皮质醇超量的紧急控制(强烈推荐，中等质量证据，德尔菲100%)。

静脉注射依托咪酯（ etomidate）已成功地控制了患有严重库欣病的儿童的高皮质醇血症，这些儿童或是身体不适，无法进行蝶窦手术，或是表现出急性难以控制的症状，例如呼吸衰竭或严重精神病。为了准确评估手术疗效，如果可行，应在手术前停止口服治疗，具体取决于治疗的半衰期;例如，对于美替拉酮（metyrapone），停药48小时就足够了。

治疗:双侧肾上腺切除术

●第二部分:R24。保留双侧肾上腺切除术仅用于伴严重难治性库欣病CYP或有危及生命的紧急情况(强烈推荐，低质量证据，德尔菲80%和GDG共识)。

双侧肾上腺切除术仍然是危及生命的情况下或经蝶窦手术不可能或无法获得的库欣病治疗选择。然而，双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素瘤进展(Nelson综合征，双侧肾上腺切除术后潜在的危及生命的继发后果，其中垂体腺瘤继续生长并分泌ACTH)似乎在儿童中比成人中更为常见，通常需要行垂体手术或放疗。

随访和监测

●第二部分:R25。酌情考虑在库欣病缓解期对未完成线性生长的所有CYP患者接受最终治疗后立即进行GH缺乏动态检测，并密切监测青春期进展以确定促性腺功能减退症(中度推荐，中等质量证据)。

●第二部分:R26。在库欣病缓解的CYP中，如果证实生长激素缺乏或未能显示出追赶性生长（catch-up growth），主动建议应立即开始使用生长激素替代(强烈推荐，中等质量证据，GDG共识)。

●第二部分:R27。酌情考虑对有骨脆弱性高风险患者在向成人过渡前作骨密度（ BMD）评估(弱推荐，低质量证据，德尔菲86%)。

在库欣病患儿的诊断中几乎总是存在生长不足和由此导致的身材矮小。肾上腺雄激素所导致的男性化可导致青春期发育不依赖于青春期和促性腺激素，加速骨骼成熟并进一步降低成人身高的潜力（Virilization from adrenal androgens can lead to pubarche and gonadotrophin-independent pubertal development, accelerating skeletal maturity and further compromising adult height potential）。对皮质醇正常化后，生长迟缓的CYP应通过适当的动态测试评估生长激素缺乏症，并在有限的机会窗口内接受早期生长激素替代治疗，以使瘦脂肪质量比正常化，促进追赶生长并达到正常成人身高（After normalization of cortisol, CYP with growth retardation should be evaluated for GH deficiency with appropriate dynamic testing and receive early GH replacement therapy given the limited window of opportunity to normalize lean-to-adipose mass ratio, promote catch-up growth and attain their normal adult height）。考虑到这些数据和目前的临床实践，在库欣病缓解的CYP中进行早期GH治疗的随机对照试验是不可能的，因此GDG强化了R26。生长激素缺乏症在经蝶手术和垂体照射后得到了很好的认识。挑战在于如何扭转这些不利影响，最大限度地提高生长潜力，以达到正常的成人身高和身体成分。一种方法是在手术或放疗后不久(最多3个月)常规评估生长激素缺乏的可能性，如果缺乏，则以常规替代剂量(每天0.025 mg/kg)替代生长激素。可添加促性腺激素释放激素类似物治疗，以延迟青春期和骨骺闭合。结果表明，该方案通常能够使大多数患者达到足够的追赶生长和成人身高在目标身高范围内。生长激素和芳香化酶抑制剂联合治疗减少雌二醇诱导的骨成熟也可能是青春期患者的一种治疗选择。更难达到正常的身体成分和骨密度。许多患有库欣病的CYP在青春期的时间或进展中受到干扰，需要性激素替代（sex steroid replacement）来提高生长速度并逆转皮质醇超量对促性腺激素的抑制作用。

缓解后的垂体功能

●第二部分:R28。为了评估复发（recurrence）的可能性，对所有库欣病缓解的CYP进行6个月的临床检查，至少2年和终身年度对24小时UFC，电解质和晨间血清皮质醇临床评估(强烈推荐，低质量证据，德尔菲100%)。

在库欣病手术或放射治疗后垂体激素缺乏症很常见。尽管在成人生活中有恢复的报道，生长激素缺乏症是最常见的垂体缺乏(见前一节)。在缓解期患者的长期随访期间，一般会保持促性腺激素分泌，发生正常或真正的促性腺激素依赖性的青春期早期出现，后者在颅脑放疗后得到很好的识别（During long-term follow-up of patients in remission, gonadotrophin secretion is generally preserved, with normal or true gonadotrophin-dependent early puberty occurring, the latter being well recognized after cranial radiotherapy）。放疗后，很罕见情况下会发生额外的垂体前叶缺乏(TSH和永久性ACTH缺乏)，通常会合并发生，垂体前叶激素缺乏的风险可能随着时间的推移而增加。

精神病学和神经认知效应（Psychiatric and neurocognitive effects）

●第二部分:R29。除对内分泌疾病的终身随访外，在CYP患者库欣病缓解后酌情考虑对精神和神经认知合并症进行长期监测(中度推荐，中等质量证据)。

对库欣综合征成年患者的研究报告了脑萎缩、认知障碍和心理疾病（ brain atrophy, cognitive impairment and psychological disease），最常见的是抑郁症，与内源性循环糖皮质激素超量有关。一项对11名患者进行的研究也发现，在诊断为库欣病的儿童中，有相当大的脑萎缩，但患者与对照组之间没有智商差异。有趣的是，经蝶窦手术治疗一年后，脑萎缩几乎完全逆转，但认知功能却出现了矛盾性下降。另一项研究表明，治疗后严重的精神和行为症状显著改善;然而，约25%的患者存在长期认知和记忆问题，这一观察结果与成人的认知和记忆退化相一致。此外，在缓解后3个月活动性库欣病的灰质体积损失得到逆转，但额叶和颞叶得除外，与认知和记忆密切相关。患有库欣病的儿童经历与健康相关的生活质量受损，这在治疗后1年未完全解决。

库欣病重新复发（relapse）

●第二部分:R30。在疑似库欣病复发CYP中，主动建议提供与首次出现时相同的逐步调查(强烈建议，低质量证据，GDG共识)。

CYP患者库欣病缓解后报道的复发率差异很大，从6%到40%不等，通常发生在最终治疗后的5年内。然而，可在术后发生复发，并且复发的患者比例随着时间的推移而增加，这表明需要终身随访。这一观察结果与库欣病成年患者的长期随访数据一致;因此，GDG强化了R30。