《 Journal of Neurosurgery. Pediatrics》杂志2024年1月26日在线发表美国、捷克、土耳其、埃及、西班牙、印度的Gracie Garcia , Georgios Mantziaris , Stylianos Pikis, 等联合撰写的《重复立体定向放射外科治疗儿科持续性脑动静脉畸形。Repeat stereotactic radiosurgery for persistent cerebral arteriovenous malformations in pediatric patients 》（ doi: 10.3171/2023.12.PEDS23465.）。
目的:
本研究的目的是描述重复立体定向放射手术(SRS)治疗儿科患者持续性动静脉畸形(AVMs)的长期结果和相关风险。
通常在儿科患者中，因为他们的预期寿命长，颅内出血的风险很大，采取治疗而不是主动监测动静脉畸形(AVMs)更受青睐。各种各样的AVM治疗方案，包括切除、立体定向放射外科(SRS)和血管内栓塞，通常单独或联合使用SRS治疗已成为儿科人群中高度利用的对AVM的干预措施。
由于两组患者不同的病理特征，比较儿科和成人AVM患者的治疗方案仍然具有挑战性。儿科脑动静脉畸形多发生在脑深部，表现为有症状性出血，闭塞后复发。由于这些公认的差异，重要的是，来自儿科动静脉畸形患者的证据可以指导这一特定人群的治疗决策。考虑到儿科动静脉畸形破裂的显著致死致残率，研究所有能够在神经系统后遗症最小化的情况下实现完全闭塞的治疗方案至关重要。初始SRS治疗通常允许在3-5年内对大约80%的适当选择的AVM进行闭塞。对于那些在先前的单次SRS治疗后有残余AVM的儿科患者，很少有研究关注于有残余AVM的儿科患者的重复SRS治疗。这项由国际放射外科研究基金会开展的国际多中心研究评估了残余动静脉畸形儿科患者重复SRS治疗的益处和风险。
方法:
在国际放射外科研究基金会的支持下，这项回顾性多中心研究分析了1987年至2022年间接受重复单次SRS治疗的儿科患者。主要结局变量是一个有利的结果，定义为病灶闭塞且无出血或神经功能恶化。次要结局包括出血的发生率和概率、放射性改变(RICs)、形成囊肿或肿瘤。
该研究遵循加强流行病学观察性研究报告(the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology,STROBE)指南，并获得所有参与站点的IRB批准，对1987年至2022年的放射外科AVM数据库进行回顾性审查。该研究纳入了首次发现AVM时年龄在18岁以下的儿科患者，排除标准涉及某些治疗类型(容积或剂量分期)和缺乏随访。83例既往单次SRS治疗后AVM残留的儿科患者被纳入研究，参与中心收集患者病史、AVM特征和放射外科参数的基线数据，并由研究协调中心进行分析。
患者选择和基线数据
我们最近报道了成人和儿科患者在初始单次治疗后使用重复单次SRS治疗残余AVM的结果然而，目前的研究仅关注儿科患者的预后，并将其与所有重复SRS患者进行比较。如前所述，我们认为儿科人群有独特的担忧。因此，本研究只纳入了首次发现AVM时年龄在18岁以下的患者。考虑进行重复SRS的个体是那些持续3-5年的AVM，并且被认为是其他治疗方案的不良候选人。关于儿科分析的纳入和排除过程的详细信息可以在CONSORT图中找到(图1)。在纳入的83名儿科患者中，大多数在第二次SRS会议之前未接受辅助干预。重复SRS的中位时间为42个月。患者人口统计数据总结，参与中心的患者人数，随访和重复SRS时间、AVM位置和辅助治疗见表1。
计算每位患者的Spetzler-Martin (SM)分级和Virginia Radiosurgery AVM Scale (VRAS)评分，包括AVM的位置、大小和第一次和第二次SRS治疗的静脉引流模式(表2)。使用SM分级系统，重要功能区的位置被定义为感觉运动皮质、语言皮质和视觉皮质、下丘脑和丘脑、内囊、脑干、小脑脚和小脑深部核团（ eloquent location was defined as the sensorimotor, language, and visual cortices, hypothalamus and thalamus, internal capsule, brainstem, cerebellar peduncles, and deep cerebellar nuclei.）。每个放射外科干预的具体计划是根据每个机构的协议进行的。根据参与中心的可用性，使用的伽玛刀模型存在一些差异，包括U、B、C、4C、Perfexion或Icon型 (Elekta AB)。放射外科参数，包括处方剂量和等剂量线，也包括两种治疗(表2)。
结果变量
主要结局变量是良好的患者预后，定义为成功的病灶闭塞术，没有因复发性脑出血或放射性改变(RICs)而导致神经系统恶化。其他测量结果包括SRS治疗后出血、RICs、放射诱导的瘤性变和囊肿形成，以及所有已知的放射外科并发症。随访评估采用MRI和数字减影血管造影(DSA)，头2-3年每隔6个月进行一次，此后每年进行一次。当T1加权序列未见对比增强，T2加权序列未见异常血流空洞时，MRI怀疑AVM病灶闭塞。建议进行脑部DSA确认，如果拒绝，则使用脑部MRI。建议在重复SRS后继续进行系列MRI，以监测潜在的长期并发症，如RICs，囊肿形成或辐射诱导的肿瘤。SRS治疗后可能发生包括畸形血管巢周围水肿、囊肿形成和放射性坏死在内的RICs;后两种情况相对来说比较罕见，而且通常会延迟发生。虽然这些表现通常可以在放射影像上表现出来，但临床意义的程度变化很大，从完全无症状到严重的脑水肿导致神经功能障碍。大多数RIC是可逆的，但根据以往的研究，1%-5.1%的患者会出现永久性功能障碍。病变周围血管源性水肿通常在T2加权MR图像上,表现为非增强白质高信号。放射性坏死是一种严重的迟发性并发症，通常表现为不规则的增强肿块，在T1加权MR上呈中央坏死，并伴有T2加权MR上的白质高信号。延迟性囊肿形成在T2加权MR图像上表现为混合信号结节，常伴有白质高信号。此外，与AVM相关的颅内出血与SRS治疗相关，可以在治疗后影像学上观察到。重要的是，并非所有的RICs、囊肿或复发性出血都会产生临床症状，仅凭影像学证据并不等同于需要干预。因此，根据临床表现将患者分开。那些有新的或恶化的神经功能障碍被归类为有症状，而那些没有功能障碍的被归类为无症状。
结果:
该队列包括83例儿科患者。初次SRS治疗时患者的中位年龄为11岁，再次SRS治疗时为15岁。对57名儿科(68.7%)完全使用SRS治疗，42名儿科(50.6%)在SRS治疗前出现出血。第一次SRS治疗(分别为25 mm和4.5 cm3)和第二次SRS治疗(分别为16.5 mm和1.6 cm3)的中位AVM直径和体积存在显著差异，而处方剂量和等剂量线保持相似。在第二次SRS治疗开始的5年随访评估中，42例(50.6%)患者实现病灶闭塞，37例(44.6%)患者预后良好。病灶闭塞和出血的中位时间分别为35.5个月和38.5个月。每年累积的有利结果概率从1年的2.5% (95% CI 0.5%-7.8%)增加到5年的44% (95% CI 32%-55%)。5年后，实现完全闭塞的概率达到51% (95% CI 38%-62%)。第二次SRS治疗后潜伏期的5年出血风险达到8% (95% CI 3.2%-16%)。放射影像学上，25名儿科(30.1%)有RICs，但只有5名(6%)有症状。7.2%的患者出现迟发性囊肿形成，中位发病时间为47个月。未见放射线致瘤性变）（radiation-induced neoplasia）。
基线患者特征
我们纳入83名儿童(n = 42名男孩，50.6%)，第一次SRS治疗时的中位年龄为11 (IQR 8-13)岁，第二次SRS治疗时的中位年龄为15 (IQR 12-17)岁。大多数患者(n = 57, 68.7%)在第二次放射外科治疗前未接受辅助干预。在接受辅助干预的患者中，栓塞是最常见的(n = 15, 18.1%)，其次是部分切除术(n = 6, 7.2%)和脑脊液分流(n = 3, 3.6%)。重复SRS治疗的中位时间为42 (IQR 36-51)个月。这些辅助干预措施的摘要见表1。
与AVM相关症状在初始和重复SRS治疗时呈现相似的模式。这些症状包括42例(50.6%)在重复SRS治疗之前至少经历过一次出血发作。头痛是第二常见的症状(n = 30, 36.1%)，其次是运动障碍(n = 19, 22.9%)。第一次和第二次SRS治疗时的临床症状详细见表2。
AVM基线特征
病变最常位于脑叶区(n = 35, 42.2%)或基底节区(n = 25, 30.1%;表1)。初次和重复SRS时的中位AVM直径分别为25 (IQR 14.7-32.1) mm和16.5 (IQR 13-24.5) mm(表2)。第一次SRS时中位病灶体积为4.5 (IQR 2.6-7.4) cm3，第二次SRS时中位病灶体积为1.6 (IQR 0.7-3.2) cm3。在重复SRS治疗时，SM III级(n = 40, 48.2%)和II级(n = 26, 31.3%) AVM最为常见。初始SRS治疗时VRAS评分为3分最常见(n = 32, 38.6%)，而重复放射外科治疗时VRAS评分为2分更常见(n = 37, 44.6%)。AVM分类的详细信息见表2。
重复SRS治疗后的良好预后和闭塞率
随着时间的推移，病灶闭塞的概率稳步增加，随访1年有2.5%的儿童实现病灶闭塞(95% CI 0.5%-7.8%)，重复SRS治疗后5年增加到51% (95% CI 38%-62%)。在5年随访中，44% (95% CI 32%-55%)的人群观察到病灶闭塞无出血或神经功能恶化(有利结果)的主要结局。第二次SRS治疗后，中位闭塞时间为35.5个月(IQR 24-47.8，范围11-130)。结果的计数和粗略比率详列于表3，而年度累积概率列于表4。
潜伏期出血
第二次SRS治疗后出血的中位时间为38.5 (IQR 20.2 - 85)个月。在整个潜伏期，10例患儿(12%)出现出血。出血的概率每年略有增加，在5年随访中达到8% (95% CI 3.2%-16%)(表4)。在第二次SRS治疗后80个月，该队列中发生一例因AVM出血死亡。在25例(30.1%)患者中观察到与SRS相关的并发症，其中9例(10.8%)为永久性并发症，5例(6%)有症状。无患者需要手术干预;14例(16.9%)患者单独使用皮质类固醇，1例(1.2%)患者同时使用皮质类固醇和贝伐单抗，1例(1.2%)患者单独使用抗癫痫药物。
RICs出现的中位时间为7 (IQR 6 - 23)个月(表3)。6例(7.2%)患者出现明显囊肿形成，中位时间为47 (IQR 33.2-75)个月;其中3例患者接受短期皮质类固醇治疗，1例单独使用抗癫痫药物，其余2例无需干预。在本研究队列中未见辐射诱导的肿瘤。患者预后的完整结果见表3。
第二次SRS治疗后的额外治疗
15例患者(18.1%)在第二次SRS治疗失败后再次接受残留AVM病灶治疗。13例患者(15.7%)接受了第三次SRS治疗，1例(1.2%)接受手术切除，1例部分栓塞后行切除术。第二次SRS治疗后进一步干预的中位时间为67 (IQR 47-76.5)个月(表3)。
终点预后因素的多变量Cox回归分析
AVM体积>4 cm3 (HR = 0.21, 95% CI = 0.07-0.66, p = 0.008)和深部AVM位置(HR = 0.45, 95% CI 0.22-0.92, p = 0.029)均是随时间推移不利影响有利结果发生概率的独立因素（ both independent factors that adversely affected the probability of favorable outcome occurring over time）。对于病灶闭塞，AVM体积>4 cm3 (HR 0.15, 95% CI 0.05 ~ 0.47, p = 0.001)和深部AVM位置(HR 0.36, 95% CI 0.18 ~ 0.72, p = 0.004)也是较低累积闭塞率相关的独立因素。第一次SRS治疗后的RICs证据与重复治疗后的有利结果(HR 3.43, 95% CI 1.61-7.32, p = 0.001)和更高的闭塞机会(HR 2.99, 95% CI 1.45-6.17, p = 0.003)相关。完整的单变量和多变量分析细节见表5。
讨论：
在这项多中心研究中，我们详细介绍了重复放射外科治疗儿科患者残余动静脉畸形的结果，这是针对该患者群体的最大系列研究。最后随访，44.6%的患者获得了良好的结果，50.6%的患者获得了病灶闭塞。Starke等人报道，357例接受单次初始SRS治疗的儿科患者的59%的良好预后率和63%的病灶闭塞率。已经有文献记载初始SRS治疗和重复SRS治疗之间的重要区别之前，并且表明再次照射AVM形成了具有特定放射生物学特性的独特群体。在接受重复SRS治疗患者中所观察到的较差结果被假设与放射抵抗性（ radioresistance）(固有的或获得性的[(either inherent or acquired])有关。这种抵抗性可能是由于治疗后的血管重塑，以及血管内皮生长因子等畸形血管巢周和畸形血管巢内标志物的表达改变所致。这种潜在的机制强调需要仔细选择患者，以平衡闭塞的机会和重复SRS治疗的风险。它还强调了剂量选择的挑战，其中可能存在诸如先前辐射过后的剂量减少和剂量增加等相互竞争的因素，因为第二次SRS治疗闭塞的可能性较低。
SRS治疗的动静脉畸形的闭塞始于有目的地诱导血管损伤，然后导致血管增生和最终的血栓形成。这种延迟的进展，被称为潜伏期，是出血对保存功能构成主要风险的时期。10例(12%)患者在重复SRS治疗后出现出血发作。随着时间的推移，重复SRS治疗后出血的累积发生率略有增加。在3年随访中，出血概率为6.4% (95% CI 2.4%-13%)， 5年后增加到8% (95% CI 3.2% - 16%)。一般来说，儿科患者有较高的出血发生率，并且AVM破裂后再出血的风险增加。纵向MRI随访对预期寿命长的患者至关重要，因为血管造影证据不能完全保证出血的长期保护;复发和闭塞后出血非常罕见，但有文献记载我们观察到1例在DSA确认闭塞后10年出血的病例。
放射性改变（RICs）是 SRS治疗AVM后已知的并发症，其严重程度差异很大。Awad等对14项研究进行了系统综述，其中包括733例接受重复SRS治疗的AVM，报告有症状性RICs的平均发生率为7.4%。该队列中的大多数患者仍然无症状或报告有轻微症状(即头痛)。大多数RICs发生在重复SRS治疗后的第一年早期，中位出现时间为7个月(IQR 6-23)。在这些RICs中，大多数使用皮质类固醇或很少使用贝伐单抗进行管理;最后随访时，有9例(10.8%)患者有神经影像学上明显的永久性RICs。
迟发放射性脑损伤（Late radiation-induced brain damage），包括神经认知能力下降和恶性肿瘤，在分割放射治疗后也有报道。尽管SRS治疗具有更陡峭的辐射衰减梯度，但由于AVMs的轴内特性，其辐射损伤的风险仍然很高。对个体队列的小范围和有限的随访妨碍了对延迟囊肿形成和辐射诱导肿瘤累积发生率的精确估计。Hasegawa等在一项201例儿科动静脉畸形患者的回顾性单中心研究和长期随访中，报告了7例(4%)迟发性囊肿形成和2例(1%)辐射诱发的恶性脑肿瘤。他们的研究还报告了使用Kaplan-Meier分析的10年辐射诱导肿瘤发展的累计发生率为1.6%，并发现治疗体积是单独的显著的危险因素。这些结果似乎与Ilyas等和Starke等分别报道的发病率一致。本系列中较高的囊肿发生率可能归因于该队列中的重复辐射暴露和12 Gy辐射体积的累积效应。特别是在儿科人群中，需要进一步的研究和更长的随访来评估与迟发辐射相关的影响。
本研究的局限性
如前所述，本研究受到个体队列规模小和随访时间有限的限制。特别是考虑到儿科患者的预期寿命较长，有必要对迟发放副反应进行长期研究。DSA仍然是评估SRS治疗后AVM闭塞的金标准。在42例实现AVM闭塞的患者中，13例(31%)仅通过基于MRI的图像进行评估。由于获取血管序列和AVM内腔内流动的物理过程，解释这种成像方式的结果具有挑战性。Lee等发现MRI/MR血管造影诊断AVM病灶闭塞的特异性在88.9%- 95.2%之间。在T2加权MR图像上出现引流静脉和畸形血管巢周脑水肿导致假阴性。不断发展的技术，如3D旋转血管造影- MRI融合可以通过清晰地定义异常血管(如引流静脉)来减少假阴性。
参与本研究的机构完全由三级转诊中心组成，这些转诊中心在为AVM患儿提供多模式治疗选择方面拥有丰富的经验。考虑到这种选择偏差，我们的结果是有限的，可能无法推广到没有类似能力的中心。
结论:
研究结果显示，大多数接受重复SRS治疗持续性AVMs的儿科患者的病灶闭塞。出现有症状性RICs和潜伏期出血的风险很低。这些结果表明，在治疗既往SRS治疗后残余AVM的儿科患者时应考虑重复放射外科。需要进一步的研究来更充分地确定在这一人群中，重复SRS治疗的作用。
在儿科患者群体中，不能通过初始SRS治疗来闭塞的AVM。代表着具有挑战性的病变。对于持续性动静脉畸形的儿科患者，重复SRS治疗在大多数患者中提供闭塞。虽然可能发生放射性改变（RICs），但其风险相对较低，即使发生也很少有症状。在第二次SRS治疗后延迟任何额外治疗至少5年似乎是合理的，考虑到在这段时间内持续的闭塞概率和潜伏期出血的低风险。虽然经常被讨论，但延迟囊肿形成是非常罕见的，并且在当前的研究系列中没有观察到辐射诱发的肿瘤，因此在咨询患者和选择治疗方法时考虑到这些事件的罕见性是很重要的。
