《Neurosurgery》杂志 2023 年10月13日在线发表美国University of Virginia, Charlottesville的Dayton Grogan , Chloe Dumot , Anant Tewari ,等撰写的《儿科患者伽玛刀放射外科治疗动静脉畸形闭塞的生物效应剂量及预测。Biologically Effective Dose and Prediction of Obliteration of Arteriovenous Malformations in Pediatric Patients Treated by Gamma Knife Radiosurgery》（doi: 10.1227/neu.0000000000002717. ）。
背景和目的:
立体定向放射外科(SRS)是儿科动静脉畸形(AVMs)的有效治疗方法。在之前的两项研究中，生物效应剂量(BED)作为成人预后的预测变量显示出令人鼓舞的结果，但其在儿科预后中的作用从未被研究过。
儿科患者约占所有动静脉畸形(AVM)病例的3%。尽管发病机制相似，但先前的研究表明，儿科和成人AVM之间存在明显差异，包括更倾向于位于脑深部区，初始表现为破裂/出血增加，闭塞后复发的可能性增加。
目前，脑动静脉畸形的治疗因大小、位置、破裂状态和患者年龄等因素而异。儿科动静脉畸形的最佳治疗方法在很大程度上仍不确定，这反映在有关该主题的文献相对较少。立体定向放射外科(SRS)主要用于治疗小体积AVM或重要功能区/深部位置的AVM。先前已有文献记载SRS在儿科脑内动静脉畸形患者中获得完全性闭塞的有效性，5年完全性闭塞率为64%。
较高的边缘剂量已被证明是儿科患者闭塞的预测因子。除边缘剂量外，最近研究了生物效应剂量(BED)在SRS治疗预后预测中的应用。生物效应剂量(biological effective dose，BED)是一个计算值，考虑了辐射传递时间和任何辐射传递中断的时间(如等中心之间的时间)，以模拟治疗持续时间和等中心之间的时间对DNA修复的影响[BED is a calculated value that considers both the time of radiation delivery and the time of any interruptions in radiation delivery (such as the time between iso-centers) to model the impact of treatment duration and time between isocenter on DNA repair.]。BED仅在成人中作为SRS治疗后闭塞的预测因子。
本研究的目的是调查一组儿科患者在SRS治疗后的AVM结果，其中BED是关键的预测变量。
方法:
回顾性收集1989年至2019年18岁及以下接受单次SRS治疗的AVM患者的数据。采用α/β比2.47进行BED计算。Kaplan-Meier分析用于评估闭塞、新出血和放射性改变(RIC)。Cox -回归分析采用2种模型(边缘剂量vs BED)预测闭塞。
患者数据和感兴趣的变量
通过我们医院审查委员会批准的伽玛刀数据库，获得了接受SRS治疗的AVM患者的回顾性数据。由于缺乏使用的识别信息，本研究未要求或寻求患者同意。选择标准涉及1989年4月至2019年10月期间接受治疗的儿科患者(18岁或以下)。分期SRS、既往放射治疗、缺少BED计算所需数据或没有适当神经影像学随访的患者被排除在本研究之外。收集并分析患者人口统计学(性别、SRS时的年龄)和相关病史、AVM和血管结构变量(最大直径、病灶体积、深静脉引流、位置、Virginia放射外科评分、基于放射外科的AVM评分和Spetzler-Martin分级)以及SRS参数(最大剂量、边缘剂量、等剂量线、等中心数和BED)。
随访和结果
每6个月对患者进行临床和影像学随访，随访3年，此后每年随访一次。脑磁共振成像随访AVM闭塞。当MRI上出现AVM闭塞的证据时，建议进行数字减影血管造影(DSA)确认。AVM闭塞的证据是我们感兴趣的主要结果，定义为DSA上没有动静脉分流，如果没有行DSA检查, 则要求MRI上没有异常的血管流空（Evidence of AVM obliteration was the main outcome of interest and was defined as the absence of arteriovenous shunt on DSA or lack of abnormal flow-void on MRI if DSA was not available）。除了AVM进展外，SRS的负面结果也被记录下来，包括SRS治疗后出血、放射性改变(RICs)和与SRS相关的囊肿和/或肿瘤形成。SRS治疗后出血定义为SRS治疗后任何与AVM相关的颅内出血。RICs被确定为在T2加权MRI成像上的畸形血管巢周围高信号。
BED计算
使用包括Jones和hopewell描述的双相DNA修复动力学在内的BED模型计算每种处理的BED值。14我们的实现假设修复半时间为16分钟(快速组分)和132分钟(慢速组分)。该模型假设放射性坏死终点的α/β比为2.47根据我们使用这些设备的机构经验，我们使用了根据治疗中使用的伽玛刀型号(U型为5.0分钟，C型为0.75分钟，Perfexion/Icon为0.2分钟)而变化的间隙束切断时间的估计准直器头盔和/或波束堵塞时间的变化是未知的，并且不包括在这些间隔时间“波束”条件的估计中。
BED计算
使用包括Jones和Hopewell描述的双相DNA修复动力学在内的BED模型计算每次治疗的BED值。我们的实现假设半修复时间为16分钟(快速组分)和132分钟(慢速组分)[Our implementation assumed repair half-times of 16 minutes (fast component) and 132 minutes (slow component).]。该模型假设放射性坏死终点的α/β比为2.47。根据我们使用这些设备的医疗机构经验，我们使用了根据治疗中所使用的伽玛刀型号(U型为5.0分钟，C型为0.75分钟，Perfexion/Icon型为0.2分钟)而不同的对靶点间隔间的闭塞时间的估计（the estimates of intershot beam-off times）。准直器头盔和/或射线束堵塞时间的变化是未知的，并且不包括在上述间隔间“闭束”的估计中（are not included in these estimates of intershot time ）。
GKRS技术
所有患者在2016年之后使用Leksell GammaPlan (Elekta)，使用Leksell Gamma Knife U型 (Elekta)(直到2001年)、C型 (Elekta)(2001-2007年)，Perfexion (Elekta)(2007-2016年)型、或Icon型 (Elekta)，由GKRS进行单次(即单次分割)[single-session (ie, single fraction) ]SRS。放射外科技术先前已被描述过。
统计分析
采用R语言(R Foundation of Statistical Computing)进行统计分析连续变量用中值和IQR表示。 P值<0.05认为有统计学意义。采用Cox回归分析对结果进行单因素和多因素分析。使用约登指数（he Youden index）确定连续变量(体积、边缘剂量、BED)的最佳切割点。多因素分析纳入有统计学意义的因素和P值小于0.20的临床相关因素。
利用Schoenfeld residuals (残差法)和 Martingale residuals（残差法）的线性假设（linearity assumption with）对比例风险假设进行了验证（he proportional hazard assumption was verified ）。对于消除结果的BED和边缘剂量的假设不能得到验证;因此，采用普伦蒂斯权重加权cox模型，并进行了滤波校正和稳健方差估计（The assumptions could not be verified for BED and margin dose for the outcome of obliteration; thus, a weighted Cox-model using Prentice weights was used with censoring correction and robust variance estimation）。
由于边缘剂量和BED是相关的，我们建立了2个多变量模型(模型1包括BED和模型2包括边缘剂量)来评估它们对闭塞的影响。采用Harrell C一致性检验比较统计模型Kaplan-Meier分析评估随时间变化的AVM闭塞和RICs。
结果:
纳入197例患者(中位年龄13.1岁，IQR = 5.2);其中72.6%(143/197)患者首发为自发性出血。中位边缘剂量为22 Gy (IQR = 4.0)，中位BED为183.2 Gy (IQR = 70.54)，治疗的AVM中位体积为2.8 cm3 (IQR = 2.9)。SRS治疗后，197例患者中有115例(58.4%)在中位随访2.85年(IQR = 2.26)时通过磁共振成像和血管造影证实闭塞。3年、5年和10年的累积闭塞率分别为43.6% (95% CI = 36.1-50.3)、60.5% (95% CI+ = 2.2-67.4)和66.0% (95% CI = 56.0-73.7)。在Cox多因素分析中，模型1中的临界剂量为180 Gy(风险比[HR] = 2.11, 95% CI = 1.30-3.40, P = 0.002)，模型2中的临界剂量为20 Gy(风险比[HR] = 1.90, 95% CI = 1.15-3.13, P = 0.019)与闭塞相关。在两种模型中，AVM病灶体积为4 cm3与较低的闭塞率相关。10年时出现症状性RIC的概率为8.6% (95% CI = 3.5-13.4)。BED和切缘剂量均与RIC的发生无关，唯一的预测因素是AVM的深部位置(HR = 3, 95% CI = 1-9.1, P = 0.048)。
患者和AVM特点
在此期间治疗的213例儿科AVM患者中，有197例(107例男性，54.3%)符合研究条件，中位年龄为13.1岁(IQR = 5.2)。4名患者因分期SRS而被排除，3名患者因既往放射治疗而被排除，7名患者因缺少BED计算所需的数据而被排除，2名患者因缺乏随访而被排除。
大多数患者(72.6%或143/197)在治疗前至少经历过一次出血事件;癫痫是第二常见的症状(15.2%或30/197)。在出现出血的患者中，从初次出血到SRS的中位时间为0.47年(IQR = 0.82)。44例(22.3%)患者在SRS术前接受了栓塞治疗，从栓塞到放疗的中位延迟为0.56年(IQR = 1.09)。Spetzler- Martin II级或III级AVM患者均占38.1%(75/197)，其次是IV级12.7% (25/197)，I级10.7% (21/197)，V级0.5%(1/197)。深部静脉引流占64.0%(126/197)。118例(59.9%)AVM位于幕上脑叶，其次为基底节区或丘脑(24.4%)，脑干(7.6%)(15/197)，小脑和胼胝体各占4.1%(8/197)(表1)。
放射外科参数
中位边缘剂量为22 Gy (IQR = 4.0)，治疗中位体积为2.8 cm3 (IQR = 2.9)的畸形血管巢(表2)。
闭塞结局和预测因素
在最后一次影像学随访(2.85 (IQR: 2.26)年，MRI 47.5个月，血管造影34.5个月)中，101/197例患者(51.3%)通过DSA证实闭塞，14/197例患者(7.1%)通过MRI证实闭塞。3年时(使用DSA或MRI)的累积闭塞概率为43.6% (95% CI = 36.1-50.3)， 5年时为60.5% (95% CI = 52.2- 67.4)， 10年时为66.0% (95% CI = 56.0-73.7)(图1A)。SRS治疗后3年、5年和10年，仅DSA确认的闭塞率分别为39.8% (95% CI = 32.3-46.5)、57.6% (95% CI = 48.9-57.6)和63.3% (95% CI = 51.4-72.3)(图1B)。
在多变量分析中，两种模型中AVM病灶体积均为4 cm3与闭塞率降低相关(风险比[HR] = 0.33, 95% CI = 0.18-0.59, P<0.001模型1,HR = 0.30, 95% CI = 0.17-0.55, P<0.001模型2)。BED>180 Gy与闭塞独立且强烈相关(模型1中HR = 2.11, 95% CI = 1.30-3.40, P =0.002)(图1C)。20 Gy的边缘剂量也与闭塞独立相关(模型2中HR = 1.90, 95% CI = 1.15-3.13, P = 0.019)(图1D)。这两个多变量模型具有相似的预测能力(表3)。
放射性改变
197例患者中有60例(30.5%)发生RIC。其中，45/60(75%)无症状改变，7/60(11.7%)出现头痛，8/60(13.3%)出现神经功能障碍。60例RIC患者的T2 MRI影像学改变显示6例(10%)患者存在局部肿块占位效应。从SRS到RIC的中位时间为0.58 (IQR = 0.52)年，RIC的中位持续时间为1.14 (IQR = 1.09)年。
颅内囊肿3例(1.5%)。对于这些患者，从SRS到囊肿形成的中位时间为11.6 (IQR = 5.6)年。
2年时出现症状性RIC的累积概率为5.4% (95% CI = 2.1-8.7)， 3年时为7.0% (95% CI = 3.0-10.7)， 10年时为8.6% (95% CI = 3.5-13.4)(图2)。
在单变量分析中，深部AVM位置与症状性RIC的发生相关(HR = 3, 95% CI = 1-9.1, P = 0.048)。由于事件数少，未进行多变量分析。BED和边缘剂量均与症状性RIC无关(表4)。
新的出血
SRS治疗后出现新出血9例(4.6%)。1例患者在出血前被认为有MRI证实AVM闭塞。7例患者再出血1次，2例患者再出血2次。从SRS到新出血事件的平均时间为3.59 (IQR = 2.29)年。SRS治疗后2年发生新出血的累积概率为0.6% (95% CI = 0-1.6)， 3年为2.8% (95% CI = 0-5.5)， 5年为5.9% (95% CI = 1.4-10.1)， 10年为11.3% (95% CI = 1.7-20)(图2)。
再次治疗
40例(20.3%)患者在最后一次随访时因AVM病灶残留而重复SRS。这些放射外科治疗之间的中位延迟时间为3.85 (IQR = 1.75)年。
讨论：
尽管先前有研究探索BED作为AVM闭塞的预测因子，但没有研究调查其在儿科SRS病例中的应用，包括儿科AVM，而这代表了AVM的一个重要子集，具有与成人不同的独特特征。我们对197例儿科病例的回顾性研究结果表明，BED和边缘剂量分别为180 Gy和20 Gy，可作为SRS治疗后儿科AVM闭塞的预测指标，BED在预测闭塞方面具有更大的HR。两项研究在AVM的背景下评估了BED，假设α/β比率与我们的相似。Tuleasca等对149例成人未破裂动静脉畸形进行了BED预测他们的BED模型考虑了射束的照射时间，但没有考虑整个过程的时间，在计算中排除了间隔时间在他们的研究中，BED，而不是边缘剂量，与闭塞有关。作者利用BED、V12、射束出束时间和年龄建立了一个预测模型，该模型具有可接受的闭塞预测值(曲线下面积0.74)。与我们的研究相反，作者关注的是采用先期SRS治疗未破裂的动静脉畸形，并指出栓塞剂可能产生混杂效应。在我们的研究中，纳入有栓塞史的患者更接近于日常实践，其中有相当数目的患者需要在SRS治疗前栓塞高危血管结构特征，如血管内动脉瘤和畸形血管巢周围动脉瘤。虽然纳入有栓塞史的患者反映了日常临床实践，但栓塞材料对辐射束传输和散射的影响是一个有争议的主题，并且根据所使用的栓塞材料的类型而有很大差异。此外，在多变量分析中，44例患者(22.3%)先前栓塞与SRS治疗后AVM闭塞无关。Nesvik等在他们对352名患者的研究中，证实了BED >133 Gy，而不是边缘剂量是成年人群中AVM闭塞的预测因子。Nesvick等也在他们的研究人群中纳入了破裂的或先前栓塞的AVM患者。尽管方法不同，但这两项研究与我们的发现一致，表明较高的BED和AVM闭塞之间存在关联。
传统上用DSA证实SRS后AVM闭塞。尽管DSA仍然是金标准，但它是一种侵袭性手术，神经系统并发症的发生率不容小视。此外，MRI技术的显著进步提高了脑MRI识别AVM闭塞的敏感性。还应指出，DSA并非不存在假阳性结果;在Chen等最近的一项研究中，1607例DSA证实的AVM闭塞患者发生了316例出血。考虑到儿科人群需要延长随访时间，建议继续进行MRI扫描以监测长期并发症和AVM复发。
此外，我们的研究试图捕捉BED对RIC的影响。总体而言，60/197例(30.5%)患者发生RIC, 3例(1.5%)患者发生颅内囊肿。SRS治疗后10年出现症状性RIC的概率为8.6%。这些结果与Ilyas等人最近的文献综述一致。单因素分析表明，只有深部AVM位置与症状性RIC的发生有关(HR = 3, 95% CI = 1- 9.1, P = 0.048)， BED和边缘剂量都不是预测因素。这些结果与Tuleasca等报道的结果一致，尽管我们对并发症的定义不同，但BED与并发症不相关。其他研究描述了与RIC相关的AVM体积，多根供血动脉，VM破裂，重复SRS治疗等因素。在一项荟萃分析中，深部AVM与症状性RIC相关。研究之间的差异可能是由纳入的不同人群来解释的。在我们的研究中，少量的事件应该导致谨慎的解释。
在我们的研究中，9例患者在治疗后出现新的出血事件(4.6%)，在SRS治疗后10年的累积概率为11.3%。这些患者中只有一个以前被认为有AVM闭塞的MRI。在最近的一项荟萃分析中，儿科人群的新出血率估计为4.2% (95% CI-2.5-6.3)，这与我们的结果一致。
局限性
由于队列中的事件数量较少，我们的研究在检测BED作为症状性RIC预测因子的能力方面受到限制。其次，这个队列的长时间跨度(30年)意味着使用了不同的Leksell伽玛刀模型、治疗计划软件和技术以及神经成像模式。尽管最近的一项多中心研究发现，在考虑不同时期的治疗方法时，AVM放射外科的结果没有显著差异，但技术进步和专业知识的积累仍有可能导致我们研究期间后期治疗的患者获得更好的结果。对这一儿科人群的相对短期随访也必须导致对结果的仔细解释。囊肿的形成可在SRS治疗后数年发生，本研究无法评估BED对这些长期结果的影响。许多参与的中心都是三级转诊中心，接受治疗的患者在当地积极接受磁共振检查。因此可以想象，许多患者失去了随访或转诊。
在BED计算中，假设短修复时间为16分钟，长修复时间为132分钟，α/β比值为2.47，得到文献支持。目前文献中关于AVM合适的α/β比值值的报道相互矛盾;Kocher等人建议最高可达6.4 Gy,而Karlsson等在放射外科与放疗的比较中发现，α/β比值在2 - 4Gy之间更为合适。
对在高剂量、单次分割放射外科中线性二次模型的应用也存在争议。Flickinger等在一项关于单次放射外科中正常组织损伤的剂量反应研究中，发现α/β比值范围为负(包括AVM)[Flickinger et al,45 in a study of dose-response normal tissue injury in single- fraction radiosurgery, found a range of negative α/β ratios (in- cluding for AVMs).]。他们的结论是，这些证明以外推单次分割剂量到多次分割治疗为基础的线性二次模型可能不是最佳的(these are proof that the linear-quadratic model may not be optimal as a basis for extrapolating single-fraction doses to multiple-fraction treatments. )。因此，我们认为需要在SRS治疗AVM 的背景下进行进一步的验证。也就是说，其他评估BED的文献报告使用的假设与我们在本研究中使用的假设相似。此外，根据所使用的模型，在间隔时间的定义中作了进一步的假设。对于U型，选择的5分钟时间反映了使用手动耳轴系统来设置坐标。对于C型，选择的0.75分钟反映了患者在等中心点之间发生的聚焦/离焦，但大多不包括任何准直器变化或射束堵塞的时间[For the model U, the 5-minute time chosen reflects the use of a manual trunnion system for setting coordinates. For the model C, the 0.75 minutes chosen reflects the focus/defocus of the patient that occurred between isocenters but mostly excludes the time for any collimator changes or beam plugging. This value was chosen as a compromise that overestimates the focus/defocus time and underestimates collimator changes/beam plugging]。选择这个值是作为高估聚焦/离焦时间和低估准直器变化/射束堵塞的折衷（This value was chosen as a compromise that overestimates the focus/defocus time and underestimates collimator changes/beam plugging. ）。对于Perfexion/Icon型，0.2分钟的假设可能高估了等中心点之间的时间，但有助于解释治疗过程中任何其他非出束时间，并且在任何情况下相对于修复时间的假设都很短（For the model Perfexion/Icon, the assumption of 0.2 minutes could overestimate the time be- tween isocenters but helps to account for any other non–beam-on time during the treatment and is in any event short relative to repair time assumptions）。这些假设基于我们的医院经验，代表了估计的中位数;再加上我们无法考虑准直器头盔的变化和射束堵塞时间，这可能会导致在以每位患者为基础的BED计算中出现偏差。然而，在使用模型的功能中使用不同的时间假设是对患者在很长一段时间内接受治疗的人群有益的（These assumptions are based on our institutional experience and represent an estimated median; this along with our inability to account for the changes of collimator helmets and the beam plugging times might have resulted in bias during BED calculations on a per-patient basis. However, the use of different time assumptions in function of the model used is of interest in this population where patients were treated during a long period of time.）。
在日常实践中使用BED首先要克服几个技术上的困难。例如，目前的GammaPlan (Elekta)软件目前没有一个嵌入式的、自动的、基于体素的函数来计算BED。因此，采用分期放射手术治疗的较大AVM不能纳入本研究。
结论:
本研究证实BED是儿科AVM闭塞的预测因子。在儿科AVM SRS计划中优化BED在可提高累计闭塞率。
总的来说，本研究证实BED是SRS治疗后小儿AVM闭塞的预测因子。最后，BED建模而不是简单地增加处方剂量，可能使医生更好地利用放射外科放射生物学来实现包括对儿科AVM患患者闭塞的更有利的结果。
