超全盘点:6大宫缩抑制剂的用法、用量和注意事项,实用干货!

健康   2024-10-18 18:02   四川  

早产是临床上围产儿死亡的主要原因之一,也是导致新生儿发病和死亡的重要原因。引起子宫收缩和宫颈扩张继而引起新生儿早产的病因有许多,保胎的目的是抑制子宫收缩。对于早产临产者,合理有效地使用宫缩抑制剂可延长妊娠时间 48 ~ 72 小时以上,提供了药物促胎肺成熟并能够转诊到三级医疗机构的机会,从而减少早产儿病死率。对于先兆早产者,则能有效抑制宫缩,尽可能延长妊娠时间,甚至可避免早产发生[1]。因而抑制子宫收缩是治疗早产的重点。


宫缩抑制剂可分为6大类:β2-肾上腺受体激动剂、硫酸镁、钙离子通道阻滞剂、缩宫素受体拮抗剂、前列腺素合成酶抑制剂、一氧化氮供体[2]。缩宫抑制剂的选择不但要考虑其保胎的有效性,也要注意其对胎儿和孕妇的安全性,查阅资料对六大类宫缩抑制剂进行总结如下:

硫酸镁

硫酸镁可特异性地竞争细胞膜上的Ga2+结合部位,使细胞内的Ga2+浓度下降,产生舒张平滑肌、骨骼肌及血管的效应。除用于抑制先兆早产患者子宫收缩外,还可用于惊厥、高血压危象。


有效性:目前,硫酸镁作为宫缩抑制剂仍有争议。美国妇产科医师学会(ACOG)2016年指南认为,硫酸镁不是首选的宫缩抑制药物,不推荐用于抑制宫缩的维持治疗。但可在母胎风险小于早产风险之前,于24~34周之间短期(48h)使用,争取糖皮质激素治疗的时机[3]。


安全性:回顾性流行病学研究报告显示,长期大量硫酸镁宫内暴露,可能导致胎儿及新生儿骨质减少和骨折。因此,FDA在2013年建议硫酸镁治疗早产不宜超过5~7d,并将药物分类从A类改为D类。并且血液中Mg2 +的安全范围较窄,超过5mmol/L时,可出现明显的毒副反应[4]。


用法用量:负荷剂量4-6g,静脉内72h,2-4g/h直至产生子宫疗效及产妇有毒性反应。


注意事项:硫酸镁与其他宫缩抑制剂联合用药用于胎儿神经保护作用时,母体并发症明显增加。硫酸镁与β肾上腺素受体激动剂或钙通道阻滞剂同时使用时,母体副反应增加。钙通道阻滞剂和硫酸镁联合使用的数据很少,然而病例报告表明症状性低钙血症,低血压和心脏抑制的风险增加[5]。

β2-肾上腺受体激动剂

常用的有特布他林和利托君。通过高选择性地与子宫平滑肌细胞膜β受体结合,抑制钙的释放,降低细胞内钙离子浓度;直接干扰肌球蛋白-肌动蛋白收缩单位的结合,抑制宫缩。


有效性:在2014年一项系统评估β2-肾上腺素受体激动剂用于抑制早产的安慰剂随机对照试验中,β2-肾上腺素受体激动剂的使用减少了在48h内和7d内分娩的病例数,但并未减少妊娠37周之前的早产[6]。呼吸窘迫综合征呈减少的趋势,相对风险降低30%。但对新生儿死亡率无影响。国内外均有大量随机对照试验及Meta分析研究证实了利托君在抗早产宫缩抑制方面的疗效,研究表明,其最长可以延长妊娠达28d[7]。


安全性:历史上,利托君是唯一被FDA批准用于抑制子宫收缩的药物。然而由于利托君引起产妇死于肺水肿被报道后,利托君主动退出美国市场。但是目前在我国以利托君抑制宫缩治疗早产仍十分普遍,尤其在三级医院或有监护条件的二级医院依然将其作为首选。美国FDA针对特布他林作为宫缩抑制剂发布了黑框警告。警告口服的特布他林不应用于阻止早产或治疗早产,因为未能表现出疗效,而且可能引起产妇严重的心脏问题及死亡。由于类似的安全问题,禁止长时间(超过48~72h)使用注射用特布他林。


用法用量:特布他林:皮下注射,每20-30分钟给予250μg,直至子宫收缩停止,最高给药四次。一旦宫缩抑制药物发挥作用,可以每3-4小时重复一次。


利托君[8]:静脉滴注,起始用量为0.05mg/min,以后每隔10分钟增加滴数10滴/分,直到出现需要的效果或母亲心跳达130次/分。


注意事项:β2-肾上腺素受体激动剂可以透过胎盘,通过直接刺激心肌引起胎儿心动过速。伴随着母体血糖增高,β2-肾上腺素受体激动剂诱导新生儿高胰岛素血症和低血糖反应。使用利托君期间,当孕妇心率>140bpm,收缩压<90mmHg时,立即停药;孕妇和胎儿心率可作为反映用药量的指标,心率增快提示药量达到治疗浓度,心率无变化则可能用药量不足;严格记录出入量,输液量<2500ml/d。

一氧化氮供体

没有足够的数据来支持使用一氧化氮治疗自发性早产。一氧化氮供体代表药物为硝酸甘油。由于硝酸甘油母体药物不良反应(低血压,甚至休克)发生率显著升高,故极少用于临床治疗。

钙离子通道阻滞剂

硝苯地平是最常应用于快速抑制宫缩的钙通道阻滞剂。硝苯地平可通过降低细胞内钙离子水平降低子宫张力、宫缩幅度和频率,同时使血管平滑肌松弛,增加子宫胎盘灌注,改善胎儿供血供氧。


有效性:2014年钙通道阻滞剂与安慰剂、空白对照治疗早产的随机试验的荟萃分析表明,使用钙通道阻滞剂降低了48h内分娩的风险,在延长孕周、严重新生儿并发症(呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、黄疸)和母体不良反应上差异有统计学意义[9]。临床应用相对安全、母亲耐受性好、易于管理,支持使用硝苯地平而非β2-肾上腺素受体激动剂来抑制急性早产。


安全性:钙通道阻滞剂硝苯地平可能导致母体严重低血压,造成胎儿窘迫,甚至胎儿死亡。


用法用量:通常给予口服10-20mg负荷剂量,最初1小时内每隔15-30min给药一次。也可以给予口服20mg负荷剂量,90min后再口服20mg。维持治疗时(48-72h)可以每4-8小时给予10-20mg。


注意事项:关于硝苯地平抑制宫缩的最佳剂量仍未达成共识。因为妊娠期,产妇的清除率增加,许多研究报道硝苯地平的峰浓度及半衰期显著下降。在保证达到宫缩治疗效果前提下,为减少产妇不良反应可以适当的减少给药剂量和给药频次。服药中注意观察血压,防止血压过低。

前列腺素合成酶抑制剂

吲哚美辛是非选择性环氧化酶抑制剂,通过抑制环氧化酶,减少花生四烯酸转化为前列腺素,从而抑制子宫收缩。


有效性:Mozurkewich等对13个临床试验行荟萃分析后认为,吲哚美辛与安慰剂相比,可明显降低48小时与7天内的早产率,同时也可减少37孕周内的早产。


安全性:在临床中仅限于短程应用,长时间应用存在的最大问题是引起胎儿动脉导管提前关闭,延长使用(几个星期)会出现不可逆的肾损伤,出现羊水过少和持续无尿。研究表明动脉导管收缩与妊娠时间相关[10],在怀孕27周之前较少发生收缩,但是怀孕32周时,发生动脉收缩的可能性增至50%~70%,在34周以后用药时这种风险会达到100%[11],在接近分娩期使用吲哚美辛会导致新生儿肺动脉高压(对个别婴儿甚至是致命的)。


用法用量[12]:用于保胎治疗时起始剂量为50~100mg经口服或直肠给药,然后每4-6h给25mg,建议维持48h(超说明书用药循证推荐不超过3d)。


注意事项:一定要严格计算孕周,除了常规的孕期检查外,需定期监测动脉导管宽度,出现缩窄趋势时立即停药,有报道显示停药48h后动脉导管收缩现象会消失。

缩宫素受体拮抗剂

代表药物为阿托西班,是一种在缩宫素结构的基础上改造的人工合成多肽化合物。缩宫素受体拮抗剂竞争性结合位于子宫肌层和蜕膜的缩宫素受体,阻止细胞内钙离子增加,在受体水平竞争性剂量依赖性地抑制由缩宫素导致的子宫收缩,从而使平滑肌松弛,达到治疗早产的目的。


有效性:Husslein等研究发现与β2-肾上腺素能受体激动剂、硫酸镁及钙离子通道阻滞剂相比,阿托西班能够更有效地延长孕周48小时,同时具有更好的母胎安全性,但是对于改善48小时后的早产率则没有明显差异。Shim等也指出阿托西班较利托君可更有效地降低7天早产率且副反应发生率更低。然而2005年却有一项针对1695例病例的Meta分析指出,与安慰组相比,阿托西班并未明显改善早产发生及新生儿出生情况[13],因此,FDA尚未批准其在美国作为宫缩抑制剂的应用。


安全性:阿托西班的副反应极少,只有轻度的心动过速、胸闷、头晕、头痛、恶心、呼吸困难,一般不需特殊处理,很少因副反应而停药。且该药血浆半衰期较短,较少通过胎盘循环进入胎儿体内,并不在胎儿循环中蓄积。


用法用量:推注6.75mg后,300μg/min持续输注3小时,100μg/min,最多输注45小时。

美国妇产科医师学会[14](ACOG)和FDA反复强调,延长使用宫缩抑制剂对于预防早产以及改善新生儿预后并没有益处。无论使用何种宫缩抑制剂,使用时间均不宜超过48-72小时。因≥2种宫缩抑制剂联合使用可能增加不良反应的发生,应尽量避免联合使用[15]。宫缩抑制剂的临床用药需基于患者的多重因素进行个体化选择,包括妊娠周数、患者疾病史、严重的不良反应及患者对治疗的反应。

参考文献:

[1]张建平, 张蜀宁. 如何掌握宫缩抑制剂的使用[J]. 实用妇产科杂志, 2012, 28(10):807-807.

[2]Flenady V,Wojcieszek AM,Papatsonis DN,et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth[J].Cochrane Database Syst Rev,2014,(6):CD002255.

[3]Magnesium Sulfate Use in Obstetrics. Committee opinion No.652. American College of Obstetricians and Gynecologists[J].Obstet Gynecol,2016,127:e52-53.

[4]叶小丽, 吴志军, 许园姣. 不同宫缩抑制剂在先兆早产治疗中临床疗效与安全性的研究[J]. 中国妇幼健康研究, 2017(8).

[5]佚名. 常用宫缩抑制药物对胎儿的影响[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2017, 11(v.33):44-48.

[6]Neilson JP,West HM,Dowswell T. Betamimetics for inhibiting preterm labour[J]Cochrane Database Syst Rev,2014,16:CD004352.

[7]吴越, 冯欣, 徐媛,等. 临床药师参与一例孕25周胎膜早破患者使用宫缩抑制剂的病例分析[J]. 实用药物与临床, 2017, 020(008):944-947.

[8]国家药典委员会.临床用药须知2015年版(化学药和生物制品卷) [M].中国医药科技出版社,2017,09:1285-1286.

[9]Flenady V,Wojcieszek AM,Papatsonis DN,et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth[J]. Cochrane Database Syst Rev,2014,6:CD002255.

[10]Qstense M. Rheumatological disorders [J]. Best Practice &Research Clinical Obstetrics & Gynaecology,2001,15(6):953-969.

[11]山丹等译 . 孕期与哺乳期用药指南[M]. 北京:科学出版社,2010:38-40.

[12]阎姝等译 . 妊娠期药理学[M].天津科技翻译出版有限公司,2020:291-298.

[13]Flenady V , Reinebrant H E , Liley H G , et al. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour.[M]// The Cochrane Library. John Wiley & Sons, Ltd, 2005.

[14]Management of preterm labor. Practice Bulletin No. 171. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2016;128:e155–64.

[15]中华医学会妇产科学分会产科学组. 早产的临床诊断与治疗指南(2014)[J]. 中国实用乡村医生杂志, 2015, 000(012):9-11.


声明

文章系本平台授权发布,未经许可禁止转载,当然欢迎您分享到朋友圈!
文章来源:第一妇产

推荐阅读

知识拓展-精选文章


重磅解读!段涛教授谈《胎儿窘迫》第10版vs第9版,详细要点>>

 

卫健委:减少行政人员!提升医护薪资!网友爆料已有医院实施

凯格尔运动到底该怎么做?这张图讲得明明白白,掌握3个练步骤事半功倍!

联系我们

原创投稿丨diyi_fuchan@ibabygroup.cn

会议直播丨赵女士  18030732857

商务合作丨李先生  13671145702


点击“分享”帮助更多人

好文章大家都

第一助产
具有影响力的助产士专属平台--第一助产!关注助产群体的心酸与苦辣、发布第一手的行业资讯、提供助产士再学习再教育机会、深度剖析助产专家学术见解!提高医护助产技术,促进安全的自然分娩。
 最新文章