《Nature Review Endocrinology》杂志 2024 年2月 9日在线发表英国、波兰的Márta Korbonits , Joanne C Blair , Anna Boguslawska,等撰写的《诊断和治疗儿童和青少年垂体腺瘤的共识指南:第一部分，一般建议Consensus guideline for the diagnosis and management of pituitary adenomas in childhood and adolescence: Part 1, general recommendations》（doi: 10.1038/s41574-023-00948-8. ）。
垂体前叶的肿瘤仅占所有儿童(<15岁)颅内肿瘤的1%，但它们的发病率很高，而且几乎没有证据和指导来管理它们。2014年至2022年间，一个多学科专家组系统地为疑似垂体腺瘤的儿童和19岁以下青少年(以下简称CYP)制定了第一个综合临床实践共识指南，以告知专科护理并改善健康结果。通过强大的文献检索和德尔菲共识练习与国际德尔菲共识专家小组(robust literature searches and a Delphi consensus exercise with an international Delphi consensus panel of experts)，现有的科学证据和专家意见被整合成74条建议。
本共识指南的第1部分包括17个实用的管理建议，涉及临床护理、神经影像学、视觉评估、组织病理学、遗传学、垂体手术和放疗。虽然在许多方面，CYP的护理与成人相似，但存在关键差异，特别是在病因和表现方面。疑似垂体腺瘤的CYP需要仔细的临床检查，适当的激素检查，专门的垂体成像和视觉评估。应考虑到潜在的综合征性疾病和遗传评估。地方和国家两级的多学科讨论可能是管理的关键。手术应在专科中心进行。收集新的医学治疗方式、手术干预和放射治疗的结果数据对于优化未来治疗至关重要。
引言
儿童和19岁以下年轻人(以下简称CYP)垂体腺瘤的诊断和治疗具有挑战性，因为这些肿瘤在该年龄组中罕见，它们具有破坏成熟的潜力，并且与成人相比，该年龄组具有更强的进袭性，并且家族性或遗传病因的可能性更高。青春期晚期垂体腺瘤的发病率增加，从15岁前颅内肿瘤的1%增加到15 - 24岁患者的18% 。这些患者通常很晚才去看各种儿科或成人专科医生:内分泌科医生、眼科医生、神经肿瘤科医生、内科肿瘤科医生或神经外科医生。
垂体腺瘤是由垂体前叶分泌激素的细胞引起的肿瘤(通常是非恶性的)。在CYP中，他们经常分泌过多的激素，但由此产生的特征性体征和症状，如青春期延迟、闭经、库欣病特征或生长速度快，可能在发育过程中隐匿或遗漏，导致诊断较晚。尺寸≥1cm的垂体腺瘤定义为大腺瘤，尺寸<1cm的定义为微腺瘤，而尺寸≥4cm的肿瘤称为巨大腺瘤。大垂体腺瘤在CYP中比在成人中的更为普遍。肿块占位效应在CYP患者中的比成人中的更为常见，可导致垂体激素缺乏、视野缺损、下丘脑功能障碍，甚至颅内压升高或眼运动神经麻痹。值得注意的是，2022年版的WHO内分泌肿瘤和中枢神经系统肿瘤分类将垂体腺瘤基于病理分类为垂体神经内分泌肿瘤(简称PitNETs)，这一术语目前正在该领域进行讨论。
垂体腺瘤有很高的存活率，但可能会带来潜在的严重的、改变生活和限制生活的后遗症。它们的发病率随着年龄的增长而增加，并且在CYP14中占垂体窝病变的78%。1997年至2016年间，英国有5名0-4岁的垂体腺瘤儿童，14名5 - 9岁的垂体腺瘤儿童，78名10-14岁的垂体腺瘤年轻人和282名15 - 19岁的垂体腺瘤年轻人(参考文献15)。由于患有垂体腺瘤的儿童平均可以再活60 - 70年，因此他们的健康相关生活质量至关重要。因为缺乏高质量的证据支持该年龄组的治疗建议，对伴垂体腺瘤的CYP的治疗是具有挑战性的，。
为了获得最佳医疗护理，提高生活质量，减少继发性和长期与健康相关的发病率，应由垂体特异性多学科团队(MDT)治疗CYP合并的垂体腺瘤，专家包括儿科和成人实践。这样的医护水平还可以改善和加快诊断(包括对疑似家族性病因的患者进行复杂的内分泌和遗传筛查)、急性决策、围手术期护理和长期监测。CYP的肿瘤治疗通常由集中单位组织，与之相反，垂体肿瘤的CYP管理规定不太完善。英国和许多其他国家缺乏专门针对CYP的垂体MDT。
认识到这些挑战后，成立了指南制定小组(GDG)和国际德尔菲小组，根据英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)批准的严格方法，就垂体腺瘤合并CYP的诊断和管理建议达成共识。GDG提出了74项建议，这些建议包含在这个由两部分组成的共识指南中。本共识指南旨在为几个学科的临床医生提供循证和卓越的文献，以优化CYP患者疑似垂体腺瘤的管理，提高临床护理质量，从而改善健康结果。本共识指南的第1部分提供了与所有垂体腺瘤相关的神经影像学、视觉评估、组织病理学、遗传学、垂体手术和放疗的17条建议，而第2部分包含了针对每种垂体腺瘤类型的57条建议(补充表1)。
方法
本共识指南受英国儿科内分泌与糖尿病学会及儿童癌症与白血病学会(CCLG)委托，并根据指南评估研究与评估工具II (AGREE II)标准和CCLG指南制定标准操作程序制定（This consensus guideline was commissioned by the British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes and the Children’s Cancer and Leukaemia Group (CCLG), and was developed in accordance with Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Instrument II (AGREE II) criteria and the CCLG guideline development standard operating procedure）。根据垂体肿瘤诊断和治疗的临床和学术经验，选择项目委员会、GDG和Delphi共识小组成员(补充表2)。该方法总结在图1中。发展过程的所有阶段都由英国皇家儿科和儿童健康学院质量改进委员会（the Quality Improvement Committee of the UK Royal College of Paediatrics and Child Health.）进行评估。
图1:共识指南开发过程。
19岁以下儿童和青少年垂体腺瘤诊断和治疗建议的共识指南制定过程流程图指南制定小组(GDG)利用人群、干预、比较、结果(PICO)临床问题建立目标，确定并完善建议，进行系统的文献综述。采用推荐、评估、发展和评价分级(GRADE)标准对证据进行分级。由不充分、低质量或相互矛盾的证据支持的建议，或主要从成人经验推断的证据，通过德尔菲共识过程进行审查。对达成共识的建议以及那些有足够证据不需要共识过程的建议进行了审查，并根据国家卫生与保健卓越研究所批准的指南评估研究与评估工具II (AGREE II)标准发布了本共识指南。
发出临床问题
GDG确定了其目标，并将其总结为一系列155个人口、干预、比较、结果(PICO)临床问题，这些问题分发给利益相关者组织(在后面的致谢中列出)以征求意见，然后由GDG最终确定。临床问题指导了系统文献检索(补充表3)、批判性评估和证据合成，并促进了GDG建议的制定。
识别、审查和综合证据
GDG筛选了自1990年1月以来发表的英文标题和摘要，并在2014年10月、2021年2月和2022年4月对核心数据库Ovid MEDLINE、PubMed、EMBASE和Cochrane Library进行了三次系统文献检索(补充图1)。使用推荐、评估、发展和评估分级(GRADE)标准对与本共识指南制定相关的全文文章进行了审查和评价。有关纳入和排除标准、搜索条件和策略，请参见补充框1。关于第1部分建议的详细证据表，请参见补充表4。鉴于CYP中垂体腺瘤的罕见性，特别是在<15岁的最年幼的发育儿童中，大多数儿科证据质量较低，作者经常从成人文献中提取证据，并在相关的地方注明。这是指南的简化版;全文和其他参考文献将在CCLG网站(罕见内分泌肿瘤指南)上提供。
发展的建议
在有足够的中等质量证据来回答PICO问题的情况下，GDG最初提出了54项建议，这些建议的强度是根据基础证据的质量，通过权衡利弊来确定的。在证据基础缺乏、质量低、相互矛盾或主要从成人经验推断的情况下，GDG制定共识建议，并在三轮德尔菲共识过程中将这些建议提交给GDG以外的专家(国际德尔菲共识小组，补充表2)(第一轮，74条建议;第二轮，41项建议;第三轮限定题1题;每项建议的投票详情见补充表5)。在某些情况下，强烈建议与中等质量的证据配对:这些建议基于成人数据和适用于CYP的成人指南中的强烈建议。由于这些疾病的罕见性，未来在CYP年龄组中不太可能前瞻性地产生高质量的证据。
在2021年修订的文献审查之后，全球发展工作组最终确定了74项主要建议和89项声明，其中一些建议包括2项或更多相互关联的声明。在89个陈述中，34个是基于证据的(其中13个也有德尔菲共识)，55个是基于卓越的(49个基于德尔菲共识，其中10个有额外的GDG共识，6个基于GDG共识)。我们遵循一致的NICE术语，使用动词“should(应该)”和“offer（主动建议）”来表示强烈的建议，而使用“consider（酌情）”来表示中等或弱的建议。使用任何德尔菲或GDG共识的GRADE标准，证据水平显示为强、中等或低质量。得到≥70%的共识组应答者支持的建议包括在本指南中。GDG认为需要进一步研究的领域已作为研究建议提出(方框1)。
方框(Box)1研究建议
●建立与年龄相适应的下丘脑-垂体多学科团队支持(神经外科、儿科肿瘤学、放射肿瘤学、内分泌学、神经放射学和神经病理学)，包括酌情为患有垂体腺瘤的儿童和19岁以下年轻人提供成人垂体专家(例如，内分泌学家和颅底神经外科医生)。
●收集CYP的长期数据，包括局部垂体腺瘤控制、生化控制、手术结果、继发健康影响(例如内分泌、生殖、视觉、代谢、关节和神经影响)以及社会心理和与就业相关的生活质量参数，应成为治疗和后续协议的强制性部分。
●对于对手术或药物治疗无反应的伴垂体腺瘤的CYP，放疗方式和时机的选择尚不清楚。悬而未决的问题包括:
-放射治疗的时机，例如，在初始治疗方式后的第一次复发后。
-如立体定向放射外科与传统的分割放射治疗等放射治疗技术的比较。
-质子束治疗与调强放疗患者的远期、长期、内分泌、血管、神经认知和继发性恶性肿瘤预后。
●儿童垂体腺瘤的功能影像学诊断，特别是在最先进的MRI上不可见的促肾上腺皮质激素腺瘤。
●在疑似库欣综合征CYP中过夜地塞米松抑制试验的应用及测定血清地塞米松在CYP中的价值。
●应在一项大型合作研究中对Ki-67标记指数的作用和预测价值以及分子表征，其组织学数据与长期预后相关，在垂体腺瘤CYP中的作用进行评估。
●需要进一步的神经内分泌肿瘤学合作研究伴视神经胶质瘤的CYP的暂时性生长激素(GH)超量的病因以及GH超量向GH缺乏的转变(见第2部分)。
作为共识指南制定过程的一部分，该文章草案已于2018年8月至11月提交给两位儿科内分泌学国际专家进行外部同行评审。在2022年2月提交发表之前，由四名国内专家和四名国际专家(三名成人内分泌学家，四名儿科内分泌学家和一名组织病理学家)进行了第二轮外部同行评审。
利益相关者、患者和公众参与（Stakeholder, patient and public involvement））
共识指南得到了来自不同利益相关者的科学评论和认可，列在这里和致谢中。利益相关者有机会就PICO问题、建议初稿(2016年9月和12月)和最终草案(2021年11月至2022年1月)发表评论。以下学会认可本共识指南的第1部分和第2部分:内分泌学会、英国神经外科学会、英国儿科神经外科学会、皇家内科医学院、英国儿科内分泌和糖尿病学会、英国儿科放射学会、皇家儿科和儿童健康学院、英国神经病理学学会、临床生物化学和实验室医学协会（Society of British Neurological Surgeons, British Paediatric Neurosurgical Group, Royal College of Physicians, British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes, British Society of Paediatric Radiology, Royal College of Paediatrics and Child Health, British Neuropathology Society, and the Association for Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine.）。此外，于2021年10月和11月，通过多种患者组织，包括多发性内分泌肿瘤疾病协会(AMEND)、成功慈善机构和垂体基金会（ the Association of Multiple Endocrine Neoplastic Disorders (AMEND), Success Charity and the Pituitary Foundation），征求垂体腺瘤患者、幸存者及其家属的意见。在最终确定共识指南并提交出版之前，GDG考虑了所有反馈。
实施和更新
为了促进本共识指南中的建议的实施，我们强烈建议在指定的专科中心开展儿科和成人、垂体特定的多学科合作会议和工作人员培训。实施的潜在障碍包括:缺乏新医疗疗法的资金，缺乏诊断程序(岩下窦采血取样)或治疗(外科专业知识或质子束治疗)的儿科专门知识，以及由于地域或保险限制而无法进入专家中心。我们的共识指南可以支持卫生保健提供者、患者倡导者和决策者克服这些障碍，并可能促进目前无法提供这些服务的地方提供这些服务。将在本共识指南发表5年后再次对文献进行审查;如果在此之前，发现了任何明显改变建议的新证据，那么更新将会更快。
建议
一般陈述
●第一部分:R1。主动建议：由MDT与适当的当地卫生保健专业人员合作，在适合年龄的专科内分泌和神经肿瘤学中心向疑似或确诊垂体腺瘤的CYP提供治疗(强烈建议，低质量证据，德尔菲100%)。
●第一部分:R2。主动建议：为所有CYP提供对垂体肿块生长和青春期的评估以对及基线垂体激素测量(强烈推荐，高质量证据)。
●第一部分:R3。治疗伴有垂体腺瘤的CYP的临床医生应该有机会进入国家儿科垂体特异性咨询小组，以便讨论复杂患者的管理(强烈建议，低质量证据，德尔菲90%)。
●第一部分:R4.1向适当的国家登记处报告确诊垂体腺瘤的CYP(强烈推荐，低质量证据，德尔菲率90%)。
●第一部分:R4.2在完成生长和青春期时，主动建议转诊到成人垂体机构继续监测(强烈建议，低质量证据，德尔菲89%)。
没有已发表的证据可用于指导组织针对垂体和其他罕见内分泌肿瘤CYP患者的年龄特异性服务。对所有疑似垂体腺瘤或垂体窝和垂体柄区域有任何放射影像学异常的CYP都需要临床评估生长和青春期及在年龄合适的时机（All CYP with a suspected pituitary adenoma or any radiological abnormality in the region of the pituitary fossa and stalk require clinical assessment of growth and puberty and its age-appropriate timing. ）。应由具有垂体疾病专业知识的儿科内分泌学家的专科中心对垂体激素缺乏的基线评估和激素超量的具体检查进行、协调和解释。在许多国家，儿科垂体特异性咨询小组的可用性是稀缺的，建立这些小组将有利于CYP的垂体腺瘤的管理。在大多数患者咨询成人内分泌专家在垂体腺瘤的结果解释是关键的医护。儿科和成人内分泌服务之间需要密切互动，以协调长期医疗保健和向成人服务的过渡。这种转变的时间取决于当地的指导方针，但由于潜在的发育迟缓，垂体腺瘤患者可能会有所不同。垂体患者的患者支持团体(例如，垂体基金会，儿童成长基金会，AMEND，成功慈善机构，垂体网络协会和世界垂体组织联盟)提供教育资源和支持社区，强调影响这一发育年龄组的独特挑战，并可以为垂体疾病患者提供帮助。
神经影像学
●第一部分:R5。对表现为视野缺损或垂体分泌过多或分泌不足的CYP，主动建议平扫(T1和T2)和增强后(T1)垂体薄层MRI，包括对比后体积(梯度(回波))序列，以提高敏感度(强烈推荐，低质量证据，德尔菲 92%)。
●第一部分:R6。考虑3-Tesla MRI用于手术计划或术中MRI，因为它可以增强解剖清晰度，并可能在不改变并发症发生率的情况下提高切除的完整性(中度推荐，低质量证据，德尔菲92%)。
对于因疑似垂体腺瘤而接受检查的CYP患者，首选在平扫T1和T2及T1增强后进行垂体MRI检查，并应由神经放射科医生报告。标准的垂体方案(2毫米薄层，对比前后进行自旋回波T1加权序列，对比前进行快速或涡轮自旋回波T2加权序列)可以在对比后进行体积(梯度(回忆)回波)采集补充，一些证据表明该策略可以提高腺瘤检测的敏感性。CYP中垂体窝病变的鉴别诊断(例如，Rathke裂囊肿或颅咽管瘤)超出了本共识指南的范围，但这些实体有单独的指南。
在疑似垂体腺瘤的患者中，MRI阴性或不明确，分子(功能)成像可能有助于肿瘤定位。具体来说，使用11C-蛋氨酸或18F -氟乙基酪氨酸等配体的混合成像技术(例如，PET-CT与MRI或PET-MRI共同配准注册)在新生和复发的功能性垂体腺瘤中都显示出有希望的结果;然而，迄今为止，这些成像模式的成功应用仅在少数CYP中被报道，这些技术目前还处于研究阶段。
更高分辨率的3-特斯拉MRI可以改善垂体腺瘤的解剖描绘，并可能加强手术计划，但到目前为止，没有证据表明腺瘤检测的敏感性增加。术中MRI可以提高腺瘤的完全切除率，而不会增加并发症。尚不清楚齿状核和苍白球的低水平钆沉积( Low-level gadolinium deposits in the dentate nucleus and globus pallidus)对神经影像学的影响。因此，在儿科患者随访时应考虑平扫的T1加权和T2加权MRI序列，特别是在诊断时获得高质量的增强图像时。大环或较新的线性含钆造影剂应以体重适应剂量使用（Macrocyclic or newer linear gadolinium-containing contrast agents should be used in weight-adapted doses）。对于肾小球滤过率估计<30 ml/min/1.73 m2或正在透析的患者，应个体化考虑使用含钆对比剂，并尽可能使用其他成像方式。如果有必要使用含钆对比剂，可以在患者或家长同意的情况下使用发生肾源性系统纤维化（nephrogenic systemic fibrosis）的风险极低(远低于1%)的大环或新型线性含钆对比剂。
视觉评估
●第一部分:R7。对于疑似或确诊的垂体腺瘤CYP，主动建议行视力评估(理想的是最小分辨视角的对数[logarithm of the minimum angle of resolution measurement])、视野评估(理想的是Goldmann视野检查)和眼底镜检查，有无色觉(强烈推荐，低质量证据，德尔菲94%)。
●第一部分:R8。在确诊伴有潜在严重视力或视野缺损的垂体腺瘤CYP患者中，酌情考虑基线光学相干断层扫描(弱推荐，低质量证据，GDG共识)。
●第一部分:R9.1。酌情考虑在一线治疗3个月内对所有患垂体大腺瘤的CYP患者进行视力评估(包括视力和视野，如果年龄适合)(中度推荐，低质量证据，德尔比94%和GDG共识)。
●第一部分:R9.2。应该基于个体的适应证持续进行视觉随访(中度推荐，低质量证据，德尔菲81%和GDG共识)。
垂体大腺瘤可累及视交叉和视神经。与成人患者相比，患垂体腺瘤的CYP患者更容易出现视觉障碍。关于儿童垂体腺瘤患者视觉功能检测的资料很少。然而，对鞍区或鞍上区其他病变影响视力和各种其他视力损害原因的儿童的研究表明，视力、视野测试和视神经完整性评估以及眼底镜检查可以在诊断时发现异常。视敏度是一种心理物理测量，依赖于患者的合作和注意。这些方法对视力的定性测量是不充分和细微的，甚至可能无法充分检测到视力的大变化。相反，视力应该通过针对年龄的测试来测量，并记录为国际公认的最小分辨率视角对数。
对于垂体大腺瘤和微腺瘤术后患者，与年龄相适应的视野测试至关重要。没有关于儿童垂体腺瘤患者的光学相干断层扫描的数据，但是光学相干断层扫描可以作为视野丧失和视觉功能障碍的替代，因为在视野丧失、视力下降或视神经病变的患者中存在较薄的视网膜神经纤维层。尽管使用光学相干断层扫描受到患者合作的限制，但与视野测试相比，这在较小程度上是必需的。尽管6岁以下儿童在合作方面存在差异，但可靠的光学相干断层扫描成像可以在小到3岁的儿童中获得。没有关于垂体腺瘤CYP患者的视觉诱发电位(视觉皮层响应视觉刺激产生的电信号的测量)的数据。视觉诱发电位已用于行标准的视觉评估困难的非使用语言的或残疾的儿童（non-verbal or disabled children），但不应用于长期监视。
如果患垂体腺瘤的CYP接受手术治疗，术后第一个月后视野缺损不太可能进一步恢复，且年龄<6岁，诊断时出现视力症状表明视力不良风险增加。对患垂体腺瘤的CYP的监测应根据患者的基线视觉评估和MRI表现来确定。鉴于成人垂体腺瘤(58)和儿童颅咽管瘤(一种鞍区或鞍上区域的肿瘤，也会影响视力)患者的数据，GDG加强对视觉评估建议(第一部分:R8和R9)。
组织病理学
●第一部分：R10。主动建议手术后垂体腺瘤组织的组织病理学评估，包括垂体激素和Ki-67的免疫染色，以及相关的额外免疫分析，以准确分类垂体肿瘤(强烈推荐，中等质量证据，德尔菲100%)。
来自接受手术的成年垂体腺瘤患者的数据和最近的wWHO指南表明，Ki-67染色和有丝分裂活性可能有助于预测成人的临床结果。虽然关于Ki-67预后价值的现有数据存在争议，但2022年WHO指南鼓励准确量化(在两个热点地区每500 - 1000个肿瘤细胞染色阳性[positive staining per 500–1,000 neoplastic cells in two hotspots])。因此，建议在CYP中进行前瞻性评估，以确定与结果的相关性(方框1)。
儿科垂体腺瘤手术系列发现55%(28/51)患者Ki-67≥3%。此外，42例儿科垂体肿瘤的数据表明，Ki-67≥3% ，联合影像学上的局部侵袭，预测手术后复发率为25%。欧洲垂体病理组织对儿童和成人垂体肿瘤标准化报告的建议建议采用多层次方法，以垂体激素、细胞角蛋白和Ki-67作为最基本的报告。如果样本呈免疫阴性或激素染色少，或有多激素染色或异常的激素组合染色，则应添加转录因子。在选定的患者中，可根据进一步的临床信息添加嗜铬粒蛋白、生长抑素受体和p53染色。如果考虑替莫唑胺治疗侵袭性肿瘤，O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶免疫组织化学可能是有用的，因为强染色可能预测缺乏应答反应。电子显微镜不常用于垂体肿瘤的分子病理学，但可能有助于部分选定的患者。一些研究已经提供了垂体肿瘤的分子病理学数据，这可能对其未来的分类有一定的作用。鉴于成人垂体腺瘤指南的数据和最近WHO的分类,GDG加强了建议R10。
遗传学
●第一部分:11.1为所有患有垂体腺瘤的CYP主动建议行遗传学评估，为管理和家庭监测提供信息(强烈推荐，高质量证据)。
●第一部分:11.2。鉴于生长激素细胞瘤和泌乳素细胞瘤中遗传异常的高发率，主动建议对所有生长激素(GH)和泌乳素超量的CYP提供基因检测(强烈推荐，高质量证据)。
在孤立性垂体腺瘤(家族性孤立性垂体腺瘤)或综合征性疾病的CYP中，已经确定了几个与垂体腺瘤相关的基因。虽然这些情况很少见，但随着更广泛的基因检测的实施，预计确定的种系(和体细胞)遗传改变的数量将在未来增加。这些知识可以为先证者的预后、治疗和其他表现筛查提供信息，而家庭成员可以从基因检测和临床筛查中受益。一些实验室也提供基因检测，这些实验室也支持对国际患者进行检测。
对已知突变的潜在突变携带者的遗传评估应在症状出现的典型年龄之前进行(因不同疾病而异)。一些人主张从已知年龄最小的患者开始进行遗传学筛查(例如，AIP突变的年龄为4岁)，而另一些人则建议，如果患者是携带者(例如，多发性内分泌肿瘤1型综合征(MEN1)的年龄为5-10岁)，则在建议进行生化筛查的时候进行遗传学筛查。基因突变携带者的随访可能包括每年的临床和生化随访。垂体MRI筛查和其他潜在相关特征评估的时机取决于所讨论的遗传疾病。一般来说，遗传学来源的垂体肿瘤的治疗是相似的，但与没有遗传病因的患者相比，可能需要更多的治疗方式。
如果早发性或家族性疾病的先证者，排除了已知基因突变，则不建议对家庭成员进行临床评估，因为遗传背景不确定，外显率可能不完整，定期的长期筛查可能导致焦虑和增加医疗费用。
CYP的生长激素超量
在所有垂体腺瘤中，儿童期发病的分泌GH腺瘤(伴或不伴泌乳素协同分泌)最有可能具有可识别的遗传原因例如，几乎50%的巨人症患者有可识别的基因改变。在家族性孤立性垂体腺瘤(AIP, GPR101)患者中发现了CYP伴分泌GH垂体腺瘤的种系遗传异常，导致X连锁肢巨人症;X-LAG))或综合征性疾病(MEN1、CDKN1B、PRKAR1A、PRKACB、SDHx和MAX)。在X-LAG中，Xq26.3区域的重复通过破坏基因周围的拓扑相关结构域(TAD)导致GPR101基因表达增强，因此X-LAG代表TADopathy。在GNAS (McCune -Albright综合征)和GPR101(男孩)中发现了嵌合体突变，而与成人不同，CYP中局限于垂体的体细胞GNAS突变很少见，在20-40%的肿瘤样本中发现了嵌合体突变。在患分泌GH腺瘤的CYP中，最常见的是AIP突变(占巨人症患者的29%)和GPR101重复(10%)，其次是McCune-Albright综合征(5%)、Carney复合征(1%)、MEN1(1%)79，很少发生MEN1样疾病或嗜铬细胞瘤-副神经节瘤相关基因改变。
CYP的泌乳素瘤
在家族性和明显散发的泌乳素瘤中，MEN1和AIP种系异常都有发生，而MEN1样(MEN4或最近提出由于MAX变异的MEN5)或嗜铬细胞-副神经节瘤基因相关的垂体疾病（phaeochromocytoma–paraganglioma gene-related pituitary disease）(也称为由于SDHx变异的3P关联或3PA，)是罕见的。在20岁之前诊断的巨泌乳素瘤患者中，14%有遗传病因(5%为MEN1, 9%为AIP)，而34%的21岁以下MEN1患者患有垂体腺瘤，其中70%为泌乳素瘤。在AIP突变阳性患者队列中，10%患有泌乳素瘤，其中三分之一患有儿童期发病疾病。值得注意的是，在家族性环境中描述过患有微泌乳素瘤和AIP突变的患者，但在散发性环境中极为罕见。据报道，一些高泌乳素血症患者，但没有检测到垂体肿块和表型多变，泌乳素受体突变;然而，没有人在儿童时期表现出症状。在家族性或散发性儿童期泌乳素瘤中没有其他基因被可靠地识别出来。对于MEN1突变患者的随访，我们参考MEN1指南。
CYP的垂体促肾上腺皮质激素瘤
种系突变在患促肾上腺皮质激素腺瘤的CYP中很少见。偶尔在微腺瘤和大腺瘤中发现MEN1突变(55例MEN1患者中有2例，年龄为21岁)。CABLES1(146例小儿促肾上腺皮质激素瘤患者中的2例)和CDKN1B(190例伴有或不伴有MEN1样症状的小儿患者中的3例)的变异也已被发现。一种由婴儿发病的垂体母细胞瘤引起的独特形式的库欣病与DICER1综合征相关，外显率非常低(<1%);根据已发表的18例病例，DICER1突变是垂体母细胞瘤的致病原因。一名患者也在儿童期晚期被诊断为DICER1综合征相关的垂体母细胞瘤。
USP8去泛素酶基因的体细胞突变与超过三分之一的儿童和成人发病的促肾上腺皮质激素腺瘤有关，最典型的是女性促肾上腺皮质激素微腺瘤患者。在一份病例报告中，发育迟缓与种系USP8突变和库欣病相关。与没有大基因组畸变的肿瘤相比，儿童促肾上腺皮质激素瘤DNA中较大的体细胞基因组畸变可能表明肿瘤更具进袭性。
促甲状腺素瘤（TSHomas）
除了一名由于THRB突变和TSHoma而对甲状腺激素产生耐药性的患者外，TSHoma与CYP的种系遗传改变无关。在MEN1和AIP变异的成年患者中很少有TSHoma的报道。
CYP的无功能垂体腺瘤
在25%患MEN1综合征的CYP发生无功能垂体腺瘤(NFPA)。无功能微腺瘤，与意外偶发瘤没有什么不同，已被确定为MEN1和AIP突变阳性CYP的临床筛查的一部分。在少数AIP突变阳性的CYP中，已发现临床无功能但生长激素和泌乳素免疫染色阳性的大腺瘤。儿童期功能性促性腺激素腺瘤尚未被报道有种系突变。
垂体手术
●第一部分:R12。如果患垂体腺瘤的CYP需要手术，即使是蝶窦未完全通气的患者，也可以主动建议选择经蝶窦手术(强烈推荐，低质量证据，德尔菲100%，GDG公识)。
●第一部分:R13。对于患垂体腺瘤的CYP患者，因为内镜手术在保留垂体功能方面可能具有更好的疗效，酌情考虑内镜下而非显微镜下经蝶窦手术(弱推荐，低质量证据，德尔菲86%)。
●第一部分:R14。在所有接受手术的垂体腺瘤CYP患者中，主动建议围术期和术后应严格监测体液和电解质平衡(强烈推荐，证据质量中等，德尔菲100%)。
对于垂体腺瘤患者，手术通常是必要的主要或次要干预措施。对于患垂体腺瘤的CYP患者，在具有丰富经验(每个单位每年至少50例垂体手术)的与年龄相适应的神经外科单位(包括儿童)进行经蝶窦切除术是一种安全有效的手术。
在CYP中，经验丰富的垂体外科医生的经蝶窦手术是大多数垂体腺瘤的最终治疗选择，即使在鼻窦未完全充气的儿童中也是如此;术中图像引导可能会有额外的帮助。在一项对66名垂体腺瘤儿童的研究中，17%的患者需要钻开未完全充气的蝶窦;然而，与患者年龄或体型相关的解剖差异并不是手术或其结果的限制因素。同样，如有必要，进一步的经蝶窦手术难度最小，其结果接近于成人切除复发或残留病变。
水代谢的改变和精氨酸加压素(AVP)的调节是垂体手术的常见并发症。已经观察到几种模式，例如，短暂或永久性AVP缺乏，AVP缺乏迹象的双相反应随后是不适当的抗利尿(SIADH)，以及在双相模式的两个阶段之后通常永久性AVP缺乏的三相模式。患者必须在可以进行密切观察(包括仔细监测液体输入和输出)的环境中进行管理，以便在早期阶段发现任何问题并向内分泌专家提出。在一项对160例接受经蝶窦手术治疗垂体肿瘤的儿童的回顾性研究中，AVP缺乏症(尿崩症)和SIADH的术后发生率分别为26%和14%。AVP缺乏或SIADH的危险因素为女性、脑脊液漏、术后引流、肿瘤侵袭垂体后叶或术中操作垂体后叶。
鉴于CYP的病例报告和病例系列有限，对于合并垂体卒中的CYP, GDG建议采用现有成人指南的建议。然而，儿童垂体中风可能比成人更严重，某些患者可能从早期手术中获益。
在垂体手术中，内镜技术比显微镜下的经蝶窦技术应用越来越多，被认为可以提供更好的手术可视化，减少围手术期并发症和激素缺乏。虽然需要进一步的数据来证明内窥镜手术的明显优势，但大多数成人指南都认为外科医生的经验比手术技术(显微镜或内镜)对结果更重要。经蝶窦垂体内窥镜手术治疗合并库欣病的CYP具有良好的疗效和安全性，减少了手术创伤、疼痛感、儿科重症监护病房住院、输血、垂体前叶缺乏和AVP缺陷的发生率。随着时间的推移，这种策略可能会成为儿童的标准手术方法，就像目前在成人中的做法一样。术后高质量的门诊支持CYP生化评估可缩短住院时间。
对复发性或进展性疾病的重复垂体手术适应证，在本共识指南的第2部分中详细介绍了每种垂体腺瘤类型的适应证。
放射治疗
●第一部分:R15。对于患垂体腺瘤的CYP，当肿瘤出现症状、生长、药物治疗耐药和无法手术时，主动建议行放疗(强烈建议，低质量证据，德尔菲94%)。
●第一部分:R16。根据成人指南或类似位置肿瘤的儿科方案，酌情考虑CYP的临床放射治疗方案(中度推荐，低质量证据，德尔菲94%)。
●第一部分:R17。对于垂体腺瘤的CYP患者，可酌情考虑采用总剂量为45-50.4 Gy、每日1.8 Gy的体外分割放疗;提供(如有)质子束治疗作为分割放射治疗，或作为高度适形光子治疗;在个别情况下，单次放射外科可能适合老年患者(中度推荐，低质量证据，德尔菲100%和GDG共识)。
放疗患垂体腺瘤的CYP的证据是有限的和不一致的报道。一些研究考虑了所有的腺瘤，而另一些研究则分别报道了特定的肿瘤类型。虽然局灶放疗(光子或质子束治疗)一直用于补救手术后复发的垂体腺瘤CYP患者，但尚未制定治疗指征的标准化时机(例如，放疗前提供的手术次数)。此外，缺乏评估有效性或风险-收益结果的剂量分割或辐射方式比较数据。因此，关于传统光子辐射与高能质子束治疗或立体定向放射外科的建议，很少有数据可用。甚至存在的毒性数据更少，特别是关于认知结果，血管病变，二次肿瘤和更广泛的内分泌病变，特别是与CYP相关的。
如果需要放射治疗，应根据情况使用高度适形的放射治疗技术。选择包括高能光子治疗(作为调强放疗或常规分割立体定向放疗)、质子束分割放疗或大分割立体定向放射外科治疗。
在患垂体腺瘤的CYP中，最大的临床经验来自常规分割外放射光子治疗。调强放射治疗(包括体积调强和断层治疗技术)和光子立体定向放射治疗比旧的3D适形放射治疗技术具有更大的适形覆盖范围，从而减少了对治疗体积外危及器官的高辐射剂量，然而，调强放射治疗仍然使周围的正常组织暴露在低剂量的辐射下。
成人垂体腺瘤的推荐总辐射剂量通常为45-50.4Gy，每次分割1.8Gy，每天一次，每周5天，持续25或30天。这种治疗方法已被证明可以治愈儿童库欣病。所有的治疗方案都应将放射量限制在每次分割不超过1.8 Gy，以符合现代儿科颅脑放射计划。
尽管受到成本和可获得性的限制，由于预期晚期效应的降低，现代质子分流外束治疗越来越多地应用于儿科肿瘤。在英国，质子束治疗CYP的长期内分泌、血管、二次恶性肿瘤和认知结果的前瞻性数据收集已经在进行中，这是我们的研究建议之一(方框1)。
立体定向放射外科以有限的边缘外扩提供了一个单次的大的放射治疗分割照射有限的体积（Stereotactic radiosurgery delivers a single large radiotherapeutic fraction to a limited volume with a restricted margi）。这项技术通常用于成人垂体肿瘤的照射。单次放射外科缺乏CYP的长期安全性数据，并且已经提出对晚期毒性的担忧，年龄较小的儿童，特别是5岁以下的儿童，可能存在血管病变和认知障碍的风险增加。
在伴有NFPA的CYP中，放疗可作为次全切除术后或手术禁忌的辅助治疗。放射治疗也可作为放射进展或复发的二线治疗。对于伴有激素分泌垂体腺瘤的CYP患者，尽管进行了最大限度的手术和药物治疗，但仍应考虑对生化进展的患者进行放疗，尽管尚未进行明确的风险-收益分析，以确定在进行放疗之前应尝试手术的次数。一个适合年龄的垂体MDT应该在个体患者的基础上确定放射治疗方案。
风险-收益结果数据不足以支持一种放射治疗方式优于另一种放射治疗方式。然而，当计划靶体积包括视交叉或视神经时，应避免立体定向放射外科，而应采用分割放射治疗，因为立体定向放射外科剂量通常超过组织耐受。在进行的两轮德尔菲共识中，个别专家的立场特别坚定，并出现了分歧，一些专家表示更倾向于立体定向放射外科，而另一些专家则担心每次分割高剂量对儿童的迟发影响。双方一致认为，关于CYP患者单次分割辐射后重要的长期健康、安康和认知功能的数据相当少（Both sides agreed that fairly little data exist on important long-term health, well-being and cognitive function following single-fraction radiation in CYP.）。
放射治疗:结果
超过90%的成年NFPA患者经蝶窦手术后的辅助放疗达到了长期肿瘤控制。在不同的报道系列中所确定的生化缓解的内分泌标准有所不同，这使得很难比较功能性垂体腺瘤的肿瘤控制。库欣病的具体数据可在第2部分数据中找到。值得注意的是，12例生长激素超量的CYP患者中有4例在放疗后得到缓解。
放射治疗:不良副反应
垂体功能减退是患垂体腺瘤的CYP放疗后最常见的不良反应之一。由于肿瘤的位置，可以在诊断时出现并且在放疗后5年普遍存在生长激素缺乏。随着时间的推移，尽管手术的后期效应或肿瘤的发展也有一定的作用，在放疗后5年的伴有多种激素缺乏的垂体功能减退症发病率约为20%，在10-15年的发病率为80%。在接受放射治疗的CYP中，需要终身进行垂体功能低下的随访，并计划过渡到专业的成人医疗服务。
年轻人的大脑虽然比成年人的大脑更具可塑性，但也更容易受到伤害;例如，立体定向放射外科在CYP中可能比标准分割外放射治疗具有更高的放射性坏死风险发生。其他值得关注的晚期副反应，特别是儿童，包括神经认知后遗症、脑血管事件和二次恶性肿瘤。在一组462例垂体腺瘤患者(年龄范围10-83岁)中，Sattler等报道，与单纯手术治疗相比，接受辅助术后放疗的患者继发性肿瘤发生率或死亡率没有增加。相比之下，Minniti等报道成人垂体腺瘤手术和放疗后20年继发脑肿瘤的风险为2.4%。然而，继发性脑肿瘤的长期死亡率很小，死亡率主要来自复杂的多因素病因的脑血管事件。因此，这些作者得出结论，继发性脑肿瘤的低发病率不应排除使用放疗作为一种有效的治疗方式，否则无法控制垂体腺瘤患者。
在一项来自生长激素治疗数据库的成年生长激素缺乏患者的大队列研究中，接受放疗治疗原发性垂体肿瘤(垂体腺瘤或颅咽管瘤)的患者与未接受放疗的患者的二次肿瘤发病率比，恶性脑瘤为3.34，脑膜瘤为4.06。每年轻10岁，患恶性脑瘤的风险增加2.4倍，患脑膜瘤的风险增加1.6倍。常规和立体定向放疗患者的发病率相似。作者得出结论，特别是<30岁时，垂体肿瘤放疗后发生恶性脑瘤和脑膜瘤的风险显著增加，并强调需要谨慎平衡年轻患者放疗的风险-收益比。在欧洲队列(10,403名接受生长激素治疗的儿童)中，生长激素治疗的安全性和适宜性研究也发现头颅放疗后脑膜瘤的风险非常高(标准化发病率为658)，但对生长激素缺乏的儿童使用替代剂量的生长激素与二次恶性肿瘤的风险无关。
结论
儿科垂体腺瘤诊断和治疗的证据基础有限，加上儿科神经肿瘤中心通常缺乏专门的适龄垂体专科团队和服务，使得对患有垂体腺瘤的CYP在最佳医疗护理方面处于不公平的劣势，并损害了他们的预后。这些建议(补充表1)的目的是提高人们对CYP中这种疾病的潜在隐匿性和有时严重性的认识，并缩短诊断时间和长期健康和福祉结果，并为今后改进审计创建证据基础。本指南的目标用户是来自不同学科(包括儿科内分泌学、成人内分泌学、垂体和颅底神经外科、儿科神经外科、肿瘤学、儿科眼科、放疗学、放射影像学、组织病理学和遗传学)的卫生专业人员，他们参与了儿童和青少年垂体腺瘤的管理和长期随访。应考虑转诊CYP患者到有具有垂体疾病专门知识的中心以提供其所需的医护水平。
对于伴有垂体肿块的CYP，我们的建议是多学科评估和医疗，包括系统的垂体激素评估，获得适合年龄的专家神经影像学，视觉检查，组织病理学，知情的遗传评估，以及与儿科内分泌学，神经肿瘤学和放疗团队密切合作的垂体外科专家的评估。在垂体腺瘤的诊断、治疗和随访方面提供专业知识的儿科垂体专科中心迫切需要集中在主要的成人垂体和儿科神经肿瘤治疗中心周围，因为这些中心改善了这种罕见的、高存活率的成熟儿童的治疗和长期患者受益的证据基础。多专业垂体专家团队将最有能力应对儿童垂体腺瘤的具体挑战和复杂性，收集必要的证据，以评估这些共识的治疗建议，并改善CYP患者的成熟、生殖、长期健康和功能结果。在审查了证据并就证据相互矛盾或证据不足的领域寻求共识意见后，GDG提出了一些研究建议(方框1)。
