贾继东 教授
首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心教授、主任医师
首都医科大学肝硬化与门脉高压诊疗及研究中心主任
中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员
中华医学会肝病学分会主任委员（2006－2012）
亚太地区肝病学会主席（APASL 2009－2010）
国际肝病学会主席（IASL 2013-2016）
中国肝炎防治基金会副理事长（2010-2020）
先后担任Hepatol Int、Liver Int、JGH、JCTH、《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》及《肝脏》等国内外杂志的副主编及共同主编
引用本文
贾继东. 重视遗传性肝病的临床诊断和治疗 [J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(9):769-771.DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240826-00393.
摘 要
Abstract
遗传性肝病大多属于罕见疾病，其种类繁多，但单个疾病的发病率低，且临床表现多样，诊断需要特殊检查，因此容易被漏诊和误诊。通过系统学习，了解遗传性肝病的概貌及分类，掌握成人相对常见的遗传性肝病如威尔逊氏病、血色病及 α1 抗胰蛋白酶缺乏症的临床特征，实验室、影像及病理学特点，必要时有针对性地进行基因检测，有助于正确认识和及时发现本类疾病。在明确病因的基础上，给予有针对性的治疗，以改善其临床结局及生活质量。细胞治疗和基因治疗是未来发展方向。目前，对于发展至终末期肝病者，在适应证明确和手术时机合适的情况下，肝移植是唯一有效的治疗手段。
肝脏是人体内最大的实质性器官，其结构复杂、功能多样、任务繁重，因而容易受到各种伤害而发生多种疾病。部分慢性肝病患者可发展至肝硬化和肝细胞癌，从而带来沉重的卫生经济负担［1-2］。
常见肝病的发病率高，但种类有限。在全世界范围内，常见慢性肝病主要包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病及代谢相关性脂肪性肝病，是引起肝硬化和肝细胞癌的四大主要病因［2-3］。其他常见急慢性肝病的病因还包括甲型肝炎、戊型肝炎、非嗜肝病毒感染（ 如巨细胞病毒、EB 病毒及其他疱疹病毒），药物性肝损伤、血管异常（如布-加综合征）、胆管异常及良性占位性病变（如肝囊肿和血管瘤）。
少见肝脏疾病的发病率低，但种类繁多。主要包括自身免疫性肝病和遗传代谢性肝病［4］。在临床上，相对常见的自身免疫性肝病主要包括：以肝细胞损害为主的自身免疫性肝炎，以肝内小叶间胆管损害为主的原发性胆汁性胆管炎，以肝内外较大胆管损害为主的原发性硬化性胆管炎 ，和免疫球蛋白 G4 相关胆管炎［5］。这些自身免疫性肝脏疾病多有遗传易感性，是遗传因素和环境因素相互作用的结果，但不是传统意义上的单基因遗传病。
遗传代谢性肝病是指以孟德尔方式遗传的主要累及肝脏的单基因遗传性疾病，其种类繁多、临床表现多样。轻者主要包括先天性高非结合胆红素血症（Gilbert 综合征和 Criggler-Najjar 综合征Ⅱ型），以及先天性高结合胆红素血症（Dubin-Johnson 综合征和Rotor 综合征）［6］。这几种疾病对人体健康和寿命基本没有影响，临床医生应及时识别并做出正确诊断，以解除患者的焦虑，并避免不必要的检查和治疗。
成人肝脏病学教科书还通常还包括临床相对常见、且可引起肝硬化的遗传性肝病，如威尔逊氏病（Wilson 病）、遗传性血色病和 α1 抗胰蛋白酶缺乏症［7］。这些都是临床医生必须掌握的遗传性肝脏疾病，应熟知其临床表现、实验室检查、影像学及病理学特征。例如，如有肝脏损害伴神经系统损害（如手抖、构音障碍和步态异常）、血清铜蓝蛋白降低、24 h尿铜排泄升高、眼角膜 K-F 环，则提示 Wilson 病；如有肝损害伴心肌损害、皮肤色素沉着、糖尿病、性腺功能障碍，血清铁蛋白升高、转铁蛋白饱和度升高，磁共振成像显示肝脏铁沉积，则提示血色病；如有肝损害伴肺损害（慢性阻塞性肺疾病），则提示 α1 抗胰蛋白酶缺乏症。遇到这样的患者，应进行肝脏病理学检查，必要时做相关基因检查以尽快明确诊断，并给予针对性的治疗以延缓、阻断、甚至逆转疾病进展。
除上述相对常见的遗传性肝病外，还有 400 余种更少见者［8］。从基因缺陷所累及的代谢途径来看，遗传性肝病包括糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、胆红素代谢、胆汁酸代谢、卟啉代谢及金属代谢异常等；从另一个角度看，线粒体病（可导致胆汁淤积、脂肪变、肝硬化，亦可导致急性肝衰竭，可伴有神经、胃肠、肾脏及血液等多系统损害）、溶酶体病（如黏多糖病、Gaucher 病及 Niemann-Pick 病）以及单基因遗传性免疫病（如严重联合免疫缺陷、X-连锁无丙种球蛋白血症、普通变异型免疫缺陷病及慢性肉芽肿性疾病）等也常累及肝脏［9-11］。通过系统读书学习从而了解遗传肝病的全貌及分类，有助于理解和掌握具体遗传性肝病的临床特征和诊断要点。
在临床实践中，对任何不明原因的肝功能试验异常、胆汁淤积、脂肪肝、肝脾肿大、急性肝衰竭、门静脉高压及肝硬化等，在除外病毒性肝炎、酒精性肝病、代谢异常性脂肪性肝病及上述常见自身免疫性肝病的情况下，不论有无类似疾病家族史（因其发病率很低、多为隐性遗传且不易确诊，故很多患者并无明确的家族史），均应考虑到遗传性肝病的可能。首先应根据其临床表现、实验室，影像学及病理学特征，形成初步诊断或拟诊范围，然后再有针对性地进行特异性检查，包括致病基因检测以确定诊断。这种临床思维方式和诊断程序，花费相对较低、效率相对较高、结果更容易解读，因而具有较高的成本效果比［12］。
但是，如果临床医生不熟悉相关疾病的主要临床表现和关键检查特征，甚至无明确的拟诊方向，或所面对的是未知的疾病，则上述传统诊断程序就很难奏效。随着分子生物学技术的不断进步，现在针对某类遗传性肝病的多种基因突变检测项目组合应运而生，采用新一代测序技术进行的全外显子测序甚至全基因组测序也越来越普及，为疑难肝病的诊断提供了更多手段［13］。但值得注意的是，对这种无明确目标的基因测序结果的解读通常需要专业的遗传学知识，而且在不少情况下很难判断基因型和表型之间的关系。因此，目前全外显子测序甚至全基因组测序主要在有相应经验的医学中心应用于疑难病例的诊断或未知疾病的探索研究［14］。
只有正确诊断，才能正确治疗。如能及时做出诊断，很多遗传性肝病可以得到有效治疗，如 Wilson 病的驱铜治疗，遗传性血色病的放血治疗，糖原贮积症及希特林缺乏病的饮食治疗，家族性胆汁淤积的药物治疗等［15］。另外，国内外有关基因治疗的基础和临床研究也方兴未艾，有望在未来用于日常临床医疗［16］。对于发展至终末期肝病的遗传性肝病，肝移植仍是唯一有效的治疗。因此，熟悉其肝移植适应证及时机，也是肝病医生应该掌握的基本技能［17-19］。
总之，作为一名合格的临床肝病医生，在临床实践中既要优先考虑常见病，还要时刻不忘少见病。必须心中有，才会眼里有；只有见过，才会熟悉。通过系统学习、反复实践、不断总结，就能从知道某个病、见过某个病，积累提高到熟悉某个病。其实，与学习和掌握任何少见疑难疾病一样，拜名师、读名著、勤实践、善思考，是提高遗传性肝病临床诊疗水平的不二之法。
近年来，国内外在遗传性肝病的诊疗和治疗方面取得较大的进展。值得一提的是，我国学者在发现家族性肝内胆汁淤积症的新类型、阐明我国希特林蛋白缺乏症的流行病学及临床特征、探寻我国遗传性血色病及 Wilson 病的致病基因等方面，均做出了积极的贡献。本期重点号发表了中华医学会肝病学分会制订的《中国遗传性血色病诊疗指南》，并邀请在遗传性肝病领域里长期深耕的专家撰写了有关家族性肝内胆汁淤积、希特林蛋白缺乏症及 Wilson 病诊疗进展的专论，同时还发表了其他有关遗传性肝病的论著及综述。希望这些先进性和实用性很强的文章，有助于提高我国临床医生对遗传性肝病的诊断和治疗水平。
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