奥拉帕利原研产品为阿斯利康的 Lynparza（利普卓），2018年在国内获批上市。2023年5月17日，NMPA官网发布信息显示，齐鲁制药奥拉帕利片已于5月12日获批上市。这是国内首个获批上市的奥拉帕利仿制药。2024年8月1日，由齐鲁制药开发的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）奥拉帕利片（齐帕尼®）正式开售。不日会陆续到达各地。
在规格上提供了100mg和150mg两种规格，可以使临床应用过程中，根据疗效和副作用，剂量加减更加灵活。价格约为进口产品的2/3，将使国内广大前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、腹膜癌患者有机会受益于这一与原研奥拉帕利具有相似品质、可及性的高性价比治疗新选择，减轻这类患者的经济负担，从而帮助更多患者足疗程应用，持续生存获益。
1．携带胚系或体细胞 BRCA 突变的（ gBRCAm 或 sBRCAm ）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；
2．同源重组修复缺陷（ HRD ）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；
3．铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；
4．携带胚系或体细胞 BRCA 突变( gBRCAm 或 sBRCAm ）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗。
前列腺癌是男性中最常见的癌症之一，它的发生、发展及转移受到多种因素的影响，包括遗传、环境及内分泌因素。随着全球人口老龄化，前列腺癌的发病率持续上升，成为影响男性健康的主要恶性肿瘤。尽管早期前列腺癌通常具有良好的预后和多种有效的治疗选择，包括手术、放疗和荷尔蒙治疗，但对于那些进展到去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC）的患者，治疗选择和预后依然具有较大的挑战。
前列腺癌的进展过程通常分为几个阶段。最初，癌症通常局限于前列腺腺体内，这一阶段的癌症可以通过局部治疗如手术或放疗得到有效控制。随后，部分患者的病情可能发展为局部晚期或转移性疾病。对于晚期前列腺癌患者，内分泌治疗，尤其是雄激素剥夺疗法（Androgen Deprivation Therapy, ADT），是主要的治疗方法。这种疗法通过降低或阻断雄激素的生产或作用，能够有效抑制癌细胞的生长。然而，绝大多数接受ADT治疗的患者最终会进展到CRPC阶段，此时癌症不再对降低睾酮水平的治疗方法敏感。
CRPC的出现标志着前列腺癌治疗的一个关键转折点，这一阶段的癌症可能表现出更快的进展速度和更高的致死率。CRPC患者的癌细胞能够在低雄激素环境中生存和增殖，这种能力部分由于癌细胞通过复杂的分子机制适应了雄激素水平的变化。这包括雄激素受体信号通路的变异、雄激素受体表达的增加以及其他生长因子信号通路的激活。
在这种背景下，PARP抑制剂作为一种新型的治疗策略显示出了对CRPC患者的潜在疗效，尤其是对于那些带有特定遗传变异（如BRCA1/2突变）的患者。PARP（聚ADP-核糖聚合酶）是一种在DNA损伤修复过程中发挥关键作用的酶，抑制PARP可以阻断癌细胞修复DNA损伤的能力，从而促进癌细胞的死亡。当前，对PARP抑制剂在CRPC治疗中的应用和效果正在进行深入研究和临床试验，以期为这一难治性癌症阶段提供更有效的治疗方案。
聚ADP-核糖聚合酶（PARP）是一组与DNA损伤修复过程中的单链断裂修复（SSBR）密切相关的酶。在细胞的正常生理状态下，PARP帮助维护基因组的完整性，通过识别DNA损伤并促进其修复来防止突变的积累和癌症的发展。PARP-1和PARP-2是这一家族中最关键的成员，它们在DNA的碱基切除修复（BER）过程中扮演着核心角色。
在DNA受损时，PARP-1能够快速结合到损伤点，并通过其催化活性，将ADP-核糖从NAD+转移至目标蛋白，形成聚ADP-核糖链。这一过程不仅改变了某些蛋白质的结构和功能，从而促进了DNA修复复合体的形成，还招募了更多的修复蛋白到损伤位点，加速DNA的修复。
然而，在特定类型的癌症中，如带有BRCA1或BRCA2突变的前列腺癌，这些基因的缺陷导致双链DNA断裂的修复机制（主要是同源重组修复，HR）受损。在这种情况下，细胞极度依赖PARP介导的SSBR来维持基因组稳定性。此时，PARP抑制剂的应用可以通过抑制PARP活性，阻断单链断裂的修复，使得这些原本已经受损的细胞无法修复更多的DNA损伤，最终导致细胞死亡。这种以药物介导的致死机制被称为“合成致死”。
针对mCRPC的PARP抑制剂治疗主要集中在利用这种合成致死原理。mCRPC细胞由于长期的雄激素剥夺治疗和与雄激素受体（AR）信号通路的改变，可能会获得对ADT的抵抗性。有研究表明，雄激素剥夺可以增加PARP的表达和活性，从而增强对DNA损伤的修复能力，帮助癌细胞在低雄激素环境下生存。因此，PARP抑制剂在这一背景下，不仅针对具有HR修复缺陷的癌细胞，还可能抑制因ADT治疗引起的补偿性PARP活性增加，增强疗效。
此外，临床研究显示，即使在没有明显BRCA1/2突变的mCRPC患者中，PARP抑制剂也显示出了一定的疗效，这可能与癌细胞在进化过程中获得了其他影响DNA修复的遗传变异有关。因此，PARP抑制剂不仅限于遗传性BRCA突变的前列腺癌患者，其应用范围可能更广，尤其是在其他DNA修复基因存在缺陷的情况下。
总体而言，PARP抑制剂提供了一种针对mCRPC特定分子缺陷的治疗策略，通过利用癌细胞自身的修复机制缺陷，达到抗癌的效果，展现出在前列腺癌治疗中的巨大潜力。
随着对前列腺癌分子机制的深入了解，特别是在DNA修复机制中的缺陷，PARP抑制剂已经成为针对具体遗传背景的前列腺癌患者的重要治疗选项。这些遗传背景包括BRCA1和BRCA2基因突变，这些基因突变不仅增加了前列腺癌的风险，还与疾病的侵袭性和治疗反应性有关。
1. 临床试验概览
在过去几年中，多项重要的临床试验评估了PARP抑制剂在mCRPC患者中的效果。最引人注目的是如TOPARP和PROfound研究：
TOPARP-A和TOPARP-B试验：这些是早期阶段的试验，评估了奥拉帕利（Olaparib）对携带DNA修复基因突变的mCRPC患者的效果。研究发现，在有选择性基因缺陷的患者群体中，奥拉帕利显示出显著的抗肿瘤活性。
PROfound试验：这是一项阶段III的试验，比较了奥拉帕利与新型抗雄激素药物（如恩扎卢胺或阿比特龙）在治疗携带特定DNA修复基因突变的mCRPC患者的效果。结果表明，在有相关基因突变的患者中，奥拉帕利显著改善了无进展生存期（radiographic progression-free survival, rPFS）。
2. 治疗策略
基于这些试验结果，PARP抑制剂的应用已经扩展到那些具有BRCA1/2突变以及其他与DNA修复有关的基因如ATM、CHEK2等突变的患者。当前的治疗策略包括：
作为一线或二线治疗：在一些情况下，尤其是对于那些对传统ADT治疗产生抵抗的患者，PARP抑制剂可以作为一线或二线治疗使用。
与其他疗法的组合：考虑到PARP抑制剂的作用机制，与其他疗法（如化疗、靶向疗法或免疫疗法）的组合使用可能进一步提高治疗效果。例如，正在探索奥拉帕利与PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的可能性，以增强免疫反应并攻击肿瘤。
3. 治疗反应的评估
在应用PARP抑制剂治疗前列腺癌的过程中，监测和评估治疗反应至关重要。通常，这包括定期的PSA检测、影像学评估以及基因突变状态的监测，以判断疗效及时调整治疗方案。
虽然PARP抑制剂为mCRPC患者提供了新的治疗机会，但在临床应用中也面临一系列挑战，这些挑战需要通过未来的研究和临床实践来克服。
1. 治疗挑战
耐药性问题：最大的挑战之一是治疗过程中可能出现的耐药性。随着治疗的进行，患者可能会发展出对PARP抑制剂的耐药性，这可能与癌细胞恢复其HR修复能力或通过替代途径维持DNA修复能力有关。此外，突变获得性、表观遗传变化以及肿瘤微环境的变化也可能促进耐药性的发展。
选择性疗效：虽然带有BRCA1/2或其他相关DNA修复基因突变的患者在使用PARP抑制剂治疗中表现出较好的响应，但对于没有这些遗传标记的患者，疗效往往较差。因此，需要更精确的生物标记物来预测治疗响应和筛选患者。
不良反应管理：PARP抑制剂的治疗虽然相比传统化疗具有更好的耐受性，但仍可能导致贫血、恶心、疲劳等副作用，这要求临床医生进行有效的副作用管理和患者教育。
2. 未来展望
组合治疗策略：未来的研究可能集中在PARP抑制剂与其他治疗方法（如免疫疗法、靶向疗法、新型荷尔蒙疗法）的组合，以克服单一治疗的局限性和增强疗效。例如，PARP抑制剂与PD-L1抑制剂的联合使用可能能够激活免疫系统并增强抗肿瘤效果。
精准医疗的发展：通过整合基因组学、蛋白质组学和代谢组学数据，未来的治疗将更加个性化，能够根据患者的具体遗传和分子特征制定治疗方案。
新型PARP抑制剂的研发：面对耐药性和疗效限制的挑战，开发新一代PARP抑制剂，或优化现有药物的药理特性和安全性将是研究的重点。这包括更高选择性、更佳的药代动力学特性及更好的耐受性。
深入理解耐药机制：未来的研究需要深入探索导致耐药的分子机制，以便开发能够针对这些机制的新疗法或策略，从而延长疗效或逆转耐药性。
3. 临床试验的进展
继续进行临床试验来验证新的组合疗法、评估新的生物标记物的有效性以及新药的安全性和效果，将是未来前列腺癌治疗研究的关键方向。通过这些研究，我们可以期待在前列腺癌的管理上实现更大的突破。
声明：作者与厂家无任何经济往来，本篇文章不以药品推广为目的，纯粹学术交流。
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✑前列腺癌诊断治疗指南.pdf（中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南2022版）
