有研究表明，TMS改善脑卒中患者运动功能的效果有限，这可能是由于传统TMS仅针对单一的皮质区，而非对其他重要的运动相关皮质区进行关联刺激。PAS可通过配对关联刺激调节神经可塑性，在大脑网络水平上诱导突触反应性的改变，提高皮质兴奋性，从而改善运动任务表现。近年来有研究者尝试基于半球间抑制理论，采用不同的刺激间隔和刺激频率将抑制性PAS作用于脑卒中患者未受损大脑半球兴奋性PAS作用于患侧(表1)，以期寻找治疗脑卒中后运动功能障碍最有效的PAS刺激方案。
一、抑制性PAS的应用
Jayaram等将抑制性PAS(0.5Hz,120对)应用于10例慢性脑卒中患者未受损的大脑半球M1，并与年龄匹配的健康受试者右下肢进行对比，结果显示，脑卒中患者健侧MEP波幅下降至91%，偏瘫侧MEP波幅增加至PAS治疗前的130%：而在健康受试者中，受抑制性PAS作用的右侧MEP波幅平均降低至87%，未受刺激的左侧MEP波幅平均增加至126%，该结果表明，将抑制性PAS应用于慢性脑卒中患者非偏瘫侧可显著改善其下肢运动功能，并提高步行时偏瘫侧下肢的兴奋性。
此外，Jayaram等还将抑制性PAS与抑制性rTMS和患侧半球阳极tDCS进行了疗效比较，评估这3种刺激方案对慢性脑卒中患者双侧胫骨前肌、内侧腓肠肌、内侧腘绳肌和股外侧肌的调节作用，结果表明，3种刺激方案均提高了患侧大脑半球、降低了未受损侧大脑半球的皮质兴奋性，且调节程度比较差异无统计学意义，该结果提示，抑制性PASrTMS和患侧半球阳极tDCS皆可能调节慢性脑卒中患者半球间抑制失衡的状态，改善其下肢运动功能。
二、兴奋性PAS的应用
Castel-Lacanal等对6例皮质下卒中后运动功能障碍的患者在脑卒中后1、5、12个月分别进行3次兴奋性PAS治疗研究发现，脑卒中后5个月患侧桡侧腕伸肌MEP波幅明显提高(平均提高78.5%)，且PAS对患侧肢体的兴奋作用可持续到脑卒中后12个月，但MEP波幅提高程度较小(平均提高30%)Palmer等为探究PAS诱导患侧皮质兴奋性短期变化的能力，对单次PAS治疗前后0、30、60min慢性脑卒中患者的皮质兴奋性、皮质内网络活动和运动行为进行了比较，结果表明，PAS治疗后各时间点的MEP波幅平均增加65%~102%，且与运动技能表现增强之间存在一定关系。
PAS刺激后皮质兴奋性的易化程度在个体之间存在很大差异。Tari等将24例亚急性脑卒中患者随机分为PAS组和假刺激组，PAS组每天接受30min的PAS25(0.1Hz,180对)治疗，假刺激组接受最小皮质刺激，干预5d后发现，2组患者的桡侧腕伸肌MEP和Fugl-Meyer上肢运动功能评分组间差异均无统计学意义，整个治疗过程中，PAS组患者对PAS的反应性表现出相当大的个体差异，且重复的PAS治疗似乎只影响初始皮质兴奋性较低的患者。因此,Palmer等提出，皮质兴奋性对单次PAS的反应性可作为长期干预效果预测的重要指标，在量化个体的神经可塑性方面具有临床实用价值。
三、皮质PAS的应用
皮质成对关联刺激(ccPAS)是在PAS的基础上，将周围神经电刺激靶点转化为大脑皮质磁刺激靶点，以精确的脉冲间隔对两个不同的皮质区进行重复配对刺激，从而引起皮质兴奋性改变。脑卒中患者患侧与未受损侧M1之间的跨胼胝体连接存在异常活动，ccPAS通过靶向调节双侧大脑半球M1之间的STDP，恢复由GABA受体介导的半球间抑制的平衡。ccPAS诱导的突触可塑性变化主要取决于连接方向和时间，特异性的刺激间隔对于突触前和突触后活动的连接至关重要，其诱导的STDP符合Hebbian原则即突触前神经元在突触后神经元之前反复激发，突触连接增强。这是运动学习的关键机制，也是脑卒中后上肢功能恢复所必需的。
对运动相关皮质进行ccPAS刺激，如M1、腹侧前运动皮质、辅助运动区和后顶叶皮质等，通过不同的刺激间隔可激活直接或间接通路，从而引起MEP的改变。Borich等提出对脑卒中慢性阶段(发病>6个月)的患者应用患侧M1-未受损侧M1(cM1-to-iM1)的定向ccPAS(0.2Hz,100对)，可能观察到患侧皮质兴奋性增加，而未受损侧M1-患侧M1(iM1-to-cM1)的IHI降低，该结果已在健康人群中被证实。从中颞区(V5)到初级视皮质(V1)的折返投影被认为与运动意识密切相关，Romei等的研究发现，接受V5至V1的定向ccPAS(0.1Hz,90对)的受试者对运动连续性的感知增强，表明ccPAS可根据特定的方向产生LTP或LTD样效成，诱导V5至V1连接中突触相关的短期塑性变化，从而增强视觉运动的感知能力。PAS的适应证和局限性PAS是TMS和PNS的配对组合，融合了PNS减轻水肿和疼痛、改善肌力和活动度以及TMS调节大脑皮质兴奋性的特点，通过加强肌肉训练和促进神经连接起到治疗作用。因此PAS的临床适应证除了上述的脑卒中后运动功能障碍以外，还包括脑卒中、脑外伤、阿尔兹海默症等脑损伤导致的认知和吞咽障碍，以及脊髓不完全性损伤导致的运动感觉障碍等。PAS的绝对禁忌症与PNS和TMS基本相同，颅内有磁性金属植入物、安装心脏起搏器和恶性肿瘤患者不宜接受PAS治疗。PAS的不良反应也是TMS治疗中常见的一过性头痛、皮肤感觉异常和可能诱发癫痫等。
此外，PAS还具有评定神经可塑性的潜在用途。Silverstein等将PAS作为一种检测方法，观察美金刚对慢性脑卒中患者运动相关神经可塑性的影响，通过研究药物对PAS反应的剂量依赖性，提出了PAS作为一种生物标记来决定调节大脑可塑性的最佳用药剂量的可能性。Butler等也认为，PAS可能有助于确定D-环丝氨酸在慢性卒中康复中表现出药物益处的最佳剂量。
然而，作为一种新技术，PAS仍存在一定的局限性。迄今为止的各项研究样本量均不大，使用的刺激间隔、刺激频率和刺激时间等重要参数也不尽相同，实验的可重复性欠佳，最佳刺激参数和介人时机的选择未有定论。且目前仍缺乏长期研究证据，多疗程PAS随时间变化对神经可塑性的影响尚不清楚。此外，脑卒中患者的病变部位和运动障碍严重程度等个体间变异性可能会影响PAS的疗效，在临床应用中需注意结合患者的病情选择个性化的治疗方案，做到同病不同治。未来还需要多中心、大样本的系统性研究，进一步阐明PAS诱导的皮质兴奋性变化与运动功能恢复的相关性，分析个体间变异性影响PAS反应性的神经生理机制，为PAS的治疗应用探索其它潜在的靶点。
综上所述,PAS提供了一种新的无创性神经调控方法，其引起的皮质兴奋性变化具有功能意义。PAS诱导的神经可塑性本身具有治疗潜力，且可能有助于阐明脑卒中等神经系统疾病的发病机制，明确脑卒中恢复过程中的神经可塑性特征，为神经康复提供新的临床诊疗策略，从而改善脑卒中的预后，提高脑卒中后功能障碍患者的生活质量。
参考文献
[1]林懿,吴毅.成对关联刺激影响脑卒中后运动功能的研究进展[J].中华物理医学与康复杂志, 2022, 44(2):4.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1424.2022.02.020.
