外显分子结构模型建构思路的项目式课程教学开发——以“破解DNA的立体结构”为例

　　20世纪50年代初期，分子生物学快速发展，蛋白质、DNA等大分子立体结构相继被科学家破解。在教学中，学生经过高中生物学的学习已明确DNA是双螺旋立体结构，但仅限于对结论的记忆层面，并不了解大分子立体结构是怎么得出的、经过了怎样的猜想和推理过程、建立模型的基本思路和过程是什么。基于此，笔者借助“三步走”策略^[1-8]，以“破解DNA的立体结构”为例设计项目式课程教学案例，期望充分培养学生模型建构的能力。

　　DNA立体结构的探索始于20世纪50年代。1950年，威尔金斯和研究生格林斯率先拍摄到了DNA的X射线衍射图(见图1)。这张图片明确表明：DNA能够结晶，由此表明DNA是以多核苷酸长链构成的规则结构。那么，多核苷酸长链到底是以什么规则形态存在于DNA中的？由此，科学家开始了对DNA立体结构的探索。

图1　威尔金斯等拍到的DNA的X射线衍射图^[9]

1.1　第一阶段　骨架模型的建构

　　(1)单螺旋结构的假设

　　在最初建构DNA立体结构时，科学家普遍受到鲍林破解蛋白质立体结构的启发。鲍林发现：许多蛋白质中存在α螺旋结构，其中单一的多肽链(即许多氨基酸的集合)是通过自身基团之间的氢键聚拢起来后折叠成螺旋形^[10]。而DNA与蛋白质均为由基本组成单元构成的复杂生物大分子，因此，科学家有理由猜想：DNA与蛋白质类似，是由一条多核苷酸长链以螺旋结构堆叠而成的规则结构。

　　但在模型验证时，科学家发现：这个模型虽基本符合威尔金斯拍摄到的衍射图，但却无法解释测得的关于直径的数据：在蛋白质的α螺旋中，蛋白质的直径与一条多肽链接近，而DNA分子的直径比一条多核苷酸链的直径要大，所以DNA应该包含了一条以上相互缠绕在一起的多核苷酸长链，由此否定了单螺旋结构的假设。

　　(2)三螺旋结构的假设

　　自单螺旋结构被否定后，科学家根据DNA实验测定的含水量提出，三条链似乎是更合理的结构。但当存在三条链时，则涉及一个新的问题：在多核苷酸长链中，糖-磷酸骨架和碱基哪个在螺旋中心，哪个在外部？在解决该问题时，科学家认为糖-磷酸主干是非常规则的，而碱基由于有4种不同的类型，其序列则是非常不规则的，既然DNA分子能够形成有序晶体，碱基顺序肯定不会影响总体结构，因此将其堆积在外面更加合适。由此，以鲍林为代表的科学家提出：DNA为三螺旋结构，碱基在外，磷酸在内^[11](见图2)。这个模型基本符合来自富兰克林拍摄到的最新的A型DNA的衍射图中的定量指标以及螺旋参数。但这个模型中间带负电的磷酸基团存在大量的负电荷，难以形成稳定的DNA结构;若中间有正离子(例如Mg²⁺)来中和负电荷使其稳定存在，则又有悖于理论含水量的测试，由此否定了三螺旋结构的假设。

图2　鲍林的三螺旋结构图

　　(3)双螺旋结构的提出

　　推动DNA模型建构进一步发展的是富兰克林的新发现。她发现，DNA根据含水量的不同，实则存在A型和B型两种，并分别拍摄得到A型和B型两种DNA的X射线晶体衍射照片(见图3)。其中，B型DNA的衍射图中X形交叉的黑色条纹直接证明多核苷酸长链一定以螺旋结构存在;同时，富兰克林从B型DNA的吸水能力还得出了“磷酸位于分子的外侧，积蓄在薄薄的水层中，而碱基在内部”的重要结论^[12]。

图3　A型(左)和B型(右)DNA的X射线衍射图^[13]

　　在推测到底是几条链的时候，一方面，查伽夫当时的实验结果表明：碱基A的含量和碱基T的含量相当;碱基C的含量和碱基G的含量相当;沃森由此推测了DNA的骨架结构是双链螺旋结构，其中碱基在内部，磷酸位于外部，并用实体车间的零件搭建了该骨架模型，但由于尚不清楚碱基到底如何排布在其内部，因此暂未考虑碱基的具体排列，而是在模型的螺旋中心为碱基留下了一大块空间。

1.2　第二阶段　精细结构　碱基配对的破解

　　为完善双螺旋结构模型，沃森和克里克展开了对内部碱基排列的破解。他们意识到：4个碱基的形状完全不同，如果随意排列在内部，则会导致外部的双螺旋骨架塌陷，所以一定存在某种碱基配对规则。

　　首先，他们基于“简化原则”假设碱基同类配对，即A和A配对、T和T配对等，但显然，这样的结构不可能形成规则的骨架，因为嘌呤和嘧啶的形状不同。这样结构的骨架会随着嘌呤对或嘧啶对在中心的交替出现而呈现出凸出或凹进的起伏形态[9]，并不符合双螺旋的要求。

　　其次，查伽夫的实验结论及格里菲斯的理论计算结果都表明：A有吸引T的趋势、C有吸引G的趋势，且氢键的研究在当时已较为成熟。B型DNA的X射线的实验结果及格兰德和乔丹关于DNA酸碱滴定的实验结果均能证明：碱基之间可以通过氢键相连。由此，沃森重新进行尝试，他在纸上画出了4个碱基的平面结构，并通过把碱基“移来移去”尝试各种可能的配对方法(见图4)。在此过程中，他偶然地发现了由2个氢键维系的腺嘌呤A和胸腺嘧啶T配对的形状，竟然与至少由2个氢键维系的鸟嘌呤G和胞嘧啶C配对相同。由此，他们推测出了碱基的配对规则：A和T配对、C和G配对，之间通过氢键连接。这种配对方式使得查伽夫规则以及格里菲斯的结论变成了必然结果。

图4　沃森推断碱基如何配对的手稿^[9]

　　最后，沃森按照推测的碱基配对规则，将碱基安装进模型的骨架结构中，并检查了各个原子的位置，发现这个模型既符合DNA的X射线衍射图，又与立体化学中化学键的原则相一致。

　　在上述多次曲折而漫长的实践后，沃森和克里克最终构建了完整的DNA立体结构模型：DNA是双螺旋结构，其中磷酸在外部、碱基在内部，碱基通过A-T、C-G的配对方式，以氢键连接在一起，形成稳定的DNA立体结构^[14]。

　　从上述真人真事的梳理过程来看，科学家在建构DNA的立体结构时经历了“单螺旋模型→三螺旋模型→双螺旋模型”的探究过程，其建构思路可概括如下。

　　第一，明确问题。构造一个模型必须要有明确的目标，如沃森在探索碱基配对规则时明确了问题的目标：是要在满足双螺旋骨架结构的要求下，构造碱基适合的配对方式。

　　第二，基于原有经验提出猜想。在明确目标后，科学家会根据自己的原有经验提出科学猜想，如沃森和克里克在原有经验的基础上推测：碱基之间必然存在某种固定的配对规则;碱基之间是通过氢键相连的;为了保证配对后的两个碱基等大，不能采用同类碱基配对方式等，进而提出了A和T配对、C和G配对的科学猜想。

　　第三，应用工具获取信息。为了证明科学猜想的正确性，必然要应用合理的工具获取信息和证据。沃森和克里克在提出碱基配对规则猜想之后，借助查伽夫用实验法以及格里菲斯用理论计算所获取的核心证据来检验猜想。

　　第四，形成模型。当猜想能够满足所获取的各类信息和证据时，则可形成模型。沃森和克里克所提出的碱基配对猜想能够满足查伽夫及格里菲斯所获取的各类信息，由此证明了该科学猜想的合理性，由此提出了A和T配对、C和G配对的碱基配对规则。

　　第五，模型评价。一个科学合理的模型应该能够解释尽可能多的现象。沃森和克里克在形成了碱基配对模型之后，进一步进行搭建，并从立体化学等角度对这一碱基配对规则进行了检验，来确保模型合理，最终完成了完整的碱基配对模型的建构。

　　在上述科学家建构模型的多轮探索以及不断应用这类问题解决思路的过程中，每个阶段都体现出核心科学思维发挥出的重要功能，如简化思维、类比思维、科学推理、主观猜想等。

3.1　教学功能价值分析

　　《普通高中化学课程标准(2022年版)》中的“科学思维”部分明确提出，学生应该具备基于实验事实进行证据推理、建构模型的思维能力。“破解DNA的立体结构”围绕建构模型的过程和思路展开，挖掘真人真事，梳理外显问题解决思路，是落实课标要求的典型素材。

　　基于此，本项目式课程带领学生重回20世纪50年代，让学生跟随科学家的脚步逐步构造并搭建出DNA的立体结构模型，充分体会如何基于证据进行科学推理、如何基于原有经验进行科学猜想、如何寻找合适的工具获取关键证据以及如何进行模型的建构等问题解决过程。

3.2　项目式课程教学设计思路

　　本项目式课程在任务拆解方面，依据真人真事阶段的梳理，对应提出3个核心任务;在从任务到活动的拆解方面，主要依据思路外显进行梳理。最终形成项目式课程教学框架如表1所示。

表1　“破解DNA的立体结构”项目式课程教学框架

4.1　项目导引

　　此环节目的是让学生了解项目背景，明确项目式课程的目标，因此在项目导引部分明确本项目是围绕DNA的立体结构展开，目标是从多核苷酸长链出发，建立DNA的立体结构模型。学生将代入真实情境，梳理达成该目标的一般思路，设计了学生思考、项目策划等活动，以帮助学生初步思考科学家建构模型时的基本思路。

4.2　任务1　探秘DNA的骨架结构

　　任务1分为3个活动。在活动1中，以资料阅读的方式呈现科学家在建构单螺旋结构及三螺旋结构时的问题解决过程，并要求学生开展交流研讨：一是区分基于证据的推理及基于经验的猜想;二是从具体问题解决过程中初步梳理模型建构的基本思路;三是梳理科学家建构模型失败的核心原因，并思考下一步的问题解决方案。通过活动1的交流研讨，学生可以明确：单螺旋和三螺旋结构模型建构失败的主要原因在于基于原有经验的主观猜想过多，而基于证据的科学推理较少，由此可提出下一步问题解决的关键在于寻求直接指向结构特征的证据。由此引出活动2：寻求空间结构的核心证据，重点向学生呈现富兰克林在分离含水量不同的DNA时存在的困难以及获取DNA的X射线衍射图的过程。在活动3中，学生基于富兰克林所拍摄得到的X射线衍射图，分析DNA可能的骨架结构。为了帮助学生理解，采用模拟实验的方式，首先将一根细铜丝缠绕成螺旋状，并用激光笔垂直照射，观察投射影子的特征;其次理解DNA衍射图中X形交叉所能提供的基本信息;最后在此基础上，调整细铜丝的螺距、长度、直径等参数(见图5)，进一步明确DNA衍射图中其他图像特征所能提供的有关结构的基本信息。

图5　模拟X射线衍射的实验过程

4.3　任务2　探秘DNA的精细结构

　　在完成DNA骨架结构的建构后，学生进入任务2，探索关于碱基配对的精细结构的破解过程。任务2分为3个活动。在活动1中，向学生呈现査伽夫通过实验得到的不同生物细胞核中4种碱基含量的原始实验数据，并让学生归纳“査伽夫规则”，思考这个规则可能对其推断碱基配对有何启发。活动2是任务2的核心活动。学生通过梳理前述的骨架模型，得到碱基配对需满足的4条核心要求，在此基础上提供给学生4种碱基卡片，并模拟沃森通过移动碱基卡片，来推测碱基可能的配对方式，从而提出碱基配对的猜想。在活动3中，在明确碱基配对规则的基础上，让学生进一步探究碱基在空间配对时的构型，类比链烃的堆积方式，推理得出碱基之间通过碱基堆积力及氢键等来保证DNA结构稳定性。

　　下文以活动2“基于骨架结构特征猜想碱基配对方式”为例，阐述任务2的核心活动。

　　第一步，交流研讨：根据前面构建的DNA骨架结构特征及有关氢键的已知信息，要求学生梳理碱基配对需要满足的几条关键要求(见表2)，以便开展后续探究活动。

表2　梳理碱基配对需满足的要求

　　第二步，思考尝试：要求学生运用穷举法，提出4种碱基所有可能的配对方式，包括：同类碱基配对，如A-A、T-T、C-C、G-G；不同碱基配对1，如A-G、C-T；不同碱基配对2，如A-C、T-G；不同碱基配对3，如A-T、C-G。

　　第三步，卡片模拟：提供给学生4种碱基卡片，逐一按照上述可能的配对方式进行摆放，摆放时要留意不同的方向(见图6)，摆放后还需对照碱基配对需要满足的条件逐个进行检验，从而通过广泛尝试，找出正确的碱基配对方式。

图6　碱基卡片配对模拟

4.4　任务3　搭建并验证DNA的立体结构

　　在明确了DNA的骨架结构及碱基配对结构后，在任务3中，学生需通过合作搭建DNA的立体结构模型。任务3分成2个活动。在活动1中，为了再现沃森和克里克的真实工作，选择球管模型为搭建工具，学生5～6人为一组，完成含2对碱基对的DNA的完整结构搭建(见图7)。在这个过程中，学生将充分明确DNA的立体构型特征。在活动2中，多个小组搭建的模型可拼接成更长的DNA双螺旋链，在此基础上，学生将进一步观察模型，并从DNA结构的稳定性角度进行模型验证。通过搭建活动，学生能进一步加深对DNA大分子立体结构的理解，体会真实模型建构的不易。

沃森和克里克用车间零件搭建DNA模型

学生通过球管模型搭建DNA模型

图7　学生与科学家^[5]跨越时空开展实验探究

　　“破解DNA的立体结构”是“学会思考”系列项目式课程内容，以DNA的立体结构为探究核心，深入挖掘科学史上的真人真事，并理清了建构模型的完整过程。在教学转化时，不是直接将建构的模型提供给学生，而要让他们像科学家一样经历“猜想→建构→冲突→再猜想”的循环过程，让学生在这个过程中尽可能地还原科学家真实完整的模型建构历程，充分培养其基于实验事实进行证据推理、建构模型的思维能力。通过整个项目式课程，学生将会对DNA的立体结构、氢键在生命体中的关键作用、X射线衍射对于结构破解的重要价值等形成更加深入的理解，从而对分子模型建构的过程建立更深刻的体会。

　　本项目式课程主题的综合性相对较强，是一个跨领域的综合问题，既需要学生掌握一定的化学知识，例如氢键、离子键、碱基堆积力等，也需要学生掌握基本生物学知识。同时，本项目式课程中的动手活动相对复杂，需要学生有较强的动手能力及团队协作能力，因此建议在高中阶段开展。