在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，免疫治疗的出现可谓具有划时代意义。而随着近年来相关研究的蓬勃开展，围术期免疫治疗逐渐成为提高患者生存率的关键手段之一，但这一治疗模式也对外科医师带来了新的挑战。近期，中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授团队发表了一项回顾性分析1，对接受新辅助免疫治疗NSCLC患者术中及术后并发症的风险因素进行了探讨。为此，医脉通特邀吉林省肿瘤医院王强教授围绕这一研究展开解读，并对当前新辅助免疫治疗的应用现状进行探讨。
王强 教授
吉林省肿瘤医院胸部肿瘤外三科
医学硕士，副主任医师
中国医师协会胸外科分会ERAS学组委员
中国抗癌协会（CACA）临床肿瘤学协作中心会员
吉林省抗癌协会食管癌专业委员会秘书
《中国肺癌杂志》青年编委
新辅助免疫治疗的总体获益
这项研究1纳入了分期为II期及以上、PS评分≤2的NSCLC患者，同时患有免疫系统相关疾病的患者被排除在外。所有患者均接受了免疫单药治疗、免疫联合化疗、免疫联合阿帕替尼三种方案之一作为新辅助治疗。接受的免疫治疗药物包括信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和帕博利珠单抗；化疗药物根据病理分型调整：鳞癌患者接受了紫杉醇+铂类；腺癌患者接受了培美曲塞+铂类；一些特定亚型如大细胞肺癌则接受了依托泊苷。患者的基线情况与手术特征如下表：
表1入组患者的基线情况与手术特征1
在这项研究中，无论采用何种方案，新辅助治疗都取得了良好的疗效。所有患者中超过半数（52.5%）实现了主要病理缓解（MPR），其中30.3%的患者实现了病理完全缓解（pCR）。同时，有72.8%的患者实现了T分期降期，49.0%的患者则实现了N分期降期1。
表2 各新辅助治疗方案的主要病理反应结果1
这一结果显示，新辅助免疫治疗对于肿瘤降期及提高手术切除率具有重要作用，特别是在III期患者中，新辅助治疗为无法切除的肿瘤带来了根治切除的可能性。也正是基于强大的疗效，新辅助治疗也成为当前肺癌围术期治疗热门方式之一。
但当前普遍有观点认为免疫治疗的应用和随之而来的慢性炎症反应可能导致组织粘连和纤维化，从而增加手术切除的难度。虽然当前的一些大型围术期免疫治疗临床试验均显示，新辅助阶段免疫治疗并不会显著影响手术切除率，但多数研究并没有对外科医生在术中所面临的挑战进行详细分析，因此这一问题上仍然存在一定的争议。为此，在此项研究中，研究团队特别对新辅助治疗带来的手术相关风险进行了重点分析1。
影响手术难度与术后并发症风险的因素
在所有接受新辅助免疫治疗的入组患者中，约43.7%的手术被认为是具有挑战性的。手术的挑战性主要表现为术中血管事件、严重的粘连以及复杂的肺门解剖结构。这些因素增加了手术时间，并且常常导致术中转为开胸手术的情况。其中，接受免疫化疗联合治疗的患者，手术难度显著高于单纯接受免疫治疗的患者（OR=2.89，P=0.02）。此外，吸烟史（OR=9.96，P=0.03）和术中转开胸手术（OR=11.3，P=0.02）被认为是影响手术难度的显著因素；而全肺切除术则是手术难度的保护性因素（OR=0.32，P<0.01）1。
表3 影响手术难度的风险因素分析1
在对患者术后并发症的分析中，按照Clavien-Dindo分级标准，有22.2%（58/261）的患者出现术后并发症。然而，其中34例患者的并发症严重程度超过2级。最常见的并发症是肺炎（5.4%，14/261）和需要干预的胸腔积液（5.4%，14/261）。而风险分析则显示，腔镜手术（OR=2.71，P<0.01）、肺叶切除术（OR=4.50，P<0.01）、复杂手术（OR=3.65，P<0.01）和术中失血（OR=1.004，P<0.01）是术后并发症大于Clavien-Dindo 2级的风险因素1。
表4 术后并发症大于Clavien-Dindo 2级的风险因素分析1
专家点评
对于一些NSCLC患者来说，要实现根治性切除并不容易。尤其是一些局部晚期肺癌患者，常因肿瘤体积大、位置危险、转移性淋巴结受累和解剖结构改变而难以切除。新辅助免疫治疗的出现，为这些患者提供了新的选择，能够在根治性地切除肿瘤的同时有效提升患者的生存期和病理反应率1，这无疑是一大进步。
但自新辅助免疫治疗方式问世以来，围绕新辅助免疫治疗对手术难度、术后并发症发生率影响的讨论一直不绝于耳。以往的研究指出，用于免疫治疗的药物可能会增加胸腔组织的炎症反应，从而导致纤维化并降低其柔韧性和顺应性，尤其对于中央位置的胸部肿瘤，会导致切除的难度增加2。但目前来看，一方面新辅助免疫治疗对于手术难度的影响仍然缺少决定性的证据；另一方面，至少从本研究中来看，新辅助免疫治疗并没有造成术后并发症发生率的明显升高。
但任何事物都具有一体两面性，这一潜在风险是否可以接受，需要同时考虑新辅助免疫治疗对于患者的预期疗效，也就是需要筛选这一疗法的潜在获益人群。近期CheckMate 77T等大型临床试验的分析显示3，对于III期、N2等患者群体，新辅助免疫治疗等围术期治疗方式具有更为明显的获益。国际肺癌研究协会（IASLC）近期发表的共识声明也明确指出4：基于当前证据，III期可切除NSCLC患者是新辅助治疗的潜在优势获益人群，强烈建议考虑新辅助免疫联合化疗。而对于风险因素，则需要临床医师进行充分的术前评估和严谨的方案制订，同时在术中保持头脑冷静、双手灵活，尽量避免导致手术难度增加、术后并发症发生率增加的情况发生。
综上，面对新辅助免疫治疗的潜在风险，决不能因噎废食，应当通过严格的患者筛选、详细的治疗/手术方案制订，并通过精湛的技术和过硬的基本功，尽量降低潜在风险，同时为患者带来更好的获益希望。
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审批编号：CN-145813
有效期：2025-1-22
