在胚胎早期发育过程中发生了戏剧性的表观遗传重塑，导致从终末分化的配子形成全能胚胎。胚胎着床前发育过程中，表观遗传信息在基因表达调控和细胞命运决定中起着至关重要的作用。异常的表观基因组重置严重损害胚胎发育，甚至导致胚胎死亡。组蛋白修饰是研究最广泛的组蛋白翻译后修饰(PTMs)之一，是表观遗传密码的关键组成部分。它们通过破坏DNA和组蛋白之间的相互作用，并通过识别解读蛋白促进RNA聚合酶II (RNA Pol II)与近端启动子的结合，从而促进核小体的排出。组蛋白修饰参与多种生物学过程，包括细胞分化、合子基因组激活(ZGA)、转录和胚胎发育。
高分辨率液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)技术的最新进展促进了对多种组蛋白赖氨酸酰化修饰的探索。在这些修饰中值得注意的是组蛋白巴豆酰化，由于其在转录调控中的关键作用，已经引起了相当大的关注。在哺乳动物基因组中，组蛋白巴豆酰化修饰主要富集于转录起始位点(TSS)和增强子区域。与组蛋白赖氨酸乙酰化(Kac)对转录活性的影响更大相反，大多数研究表明，组蛋白巴托酰化发生在基因启动子处，表明其在促进基因转录方面的潜在作用。自从发现组蛋白巴豆酰化以来，一些参与组蛋白巴豆酰化修饰的调节酶已经被描述。
P300介导的组蛋白巴豆酰化调节着床前胚胎发育（图源自Nature Communications ）
在哺乳动物细胞中，转录辅激活因子P300具有组蛋白巴豆酰转移酶(HCT)活性，可催化组蛋白巴豆酰化并直接刺激基因转录。先前的研究表明，组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性不足但HCT活性充足的P300突变体可以替代内源性P300来增强转录激活。此外，由巴豆酸调节的细胞内巴豆酰辅酶a浓度直接且积极地影响组蛋白巴豆酰化水平。近年来的研究发现，组蛋白巴豆酰化修饰在生殖领域主要参与精子发生、小鼠胚胎干细胞的自我更新和人胚胎干细胞的中胚层功能。然而，组蛋白巴豆酰化在着床前胚胎中的分布和功能在很大程度上仍然未知。
研究组蛋白巴豆酰化修饰在不同发育阶段的胚胎中的分布，并确定P300是对胚胎发育至关重要的组蛋白巴豆酰化的关键者。研究证明了组蛋白巴豆酰化修饰参与了胚胎着床前发育的调控。重要的是，研究发现组蛋白3赖氨酸18克罗丁酰化(H3K18cr)在哺乳动物基因组的启动子区域特异性富集，并与基因转录呈正相关。在胚胎发育过程中，P300基因敲除的胚胎中H3K18cr修饰水平显著降低。总之，研究结果表明，P300介导H3K18cr修饰，通过调节小鼠胚胎基因组的转录来控制着床前胚胎的发育。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-50731-0#Abs1
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