《Advances in Experimental Medicine and Biology》. 2023年7月刊载[1405:545-564].美国Stanford University School of Medicine的Timothy H Ung , Antonio Meola , Steven D Chang撰写的《脑和脊柱的转移性病变。Metastatic Lesions of the Brain and Spine》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_21.）。
脑和脊柱转移在癌症患者中很常见，并与显著的致死致残率相关。癌症系统治疗的持续进步提高了患者的预期寿命，因此，脑和脊柱转移的发生率也增加了。人们对致癌突变的了解有所增加，研究也表明，患者的空间和时间突变可能会导致整体治疗的耐药和失败。放射、手术和较新的全身治疗的联合治疗继续增加脑和脊柱转移患者的预期寿命。鉴于脑和脊柱转移的总体复杂性，本章旨在给出一个全面的概述，并涵盖有关脑和脊柱转移的重要主题。这将包括脑和脊柱转移的分子、遗传、影像学、手术和非手术治疗。
21.1背景和流行病学
脑和脊柱转移在癌症患者中很常见，并且与显著的致死致残率相关。转移性脑癌的证据与预后不良有关，肿瘤患者还会出现认知障碍、癫痫发作、瘫痪、脑积水和其他类型的神经功能障碍。肿瘤侵袭中枢神经系统是常见的，脑转移是最常见的脑癌形式，占所有脑癌的一半以上，估计在所有癌症患者中的发病率为10 - 40% 。脑和脊柱转移的发展是一个多步骤的过程，其中原发肿瘤细胞进入循环系统，成为血液，并种殖到远端器官系统，如脑和脊柱。尽管转移性脑癌的总体发病率随着颅脑成像和监测的改善而增加，患有转移性脑癌的癌症患者的总数目仍然可能被低估。历史上，只有有神经系统症状的患者才接受颅脑成像。历史解剖结果已确定颅内转移性疾病的患者高达26%。
同样，脊柱转移是脊柱最常见的肿瘤，在脊柱影像学上可占肿瘤的90%。脊柱转移可遍及骨性脊柱、硬膜外间隙、硬膜内髓外和硬膜内髓内区域。骨性病变比其他脊柱部位更常见，病变最常见于胸椎，其次是腰椎和颈椎。高达20%的脊柱转移患者可能出现脊髓压迫症状或硬膜外疾病、硬膜内疾病或髓内肿瘤引起的神经功能障碍。总的来说，癌症患者脊柱转移的发病率可能被低估了，死后研究发现患病率高达70-90% 。
黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌是常见的癌症，经常转移到大脑和脊柱。这些癌症也有增加的早期转移到大脑和脊柱疾病的比率。弥散性脊柱疾病的发病率因不同的癌症而异，但最常见的是肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。据估计，根据肿瘤特异性特征，高达46%的原发性肺癌患者会发展为转移性脑癌。同样，乳腺癌和黑色素瘤患者也有很高的发展为脑部和脊柱转移性疾病的风险。高达9.2%的患者继发于乳腺癌的转移性脑癌，特别是那些人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性肿瘤或三阴性肿瘤(雌激素受体，孕激素受体，HER2)。脑转移性黑色素瘤发生率为6.9-18.5%，常见于弥散性转移性疾病患者。
遗憾的是，2-14%的脑转移患者没有已知的癌症诊断，并且通常需要额外的检查来确定癌症的主要来源。5%的患者在死亡时没有已知的癌症来源，甚至在死后评估后仍然未知。
21.2遗传学、免疫学和分子生物学
随着癌症治疗的不断进步，患者的总体生存期也在增加，脑和脊柱转移的患病率也在增加。在许多病例中，尽管原发肿瘤得到稳定控制，远处中枢神经系统仍会发生转移。这一发现使得更好地了解脑转移的基因组图谱成为必要。比较原发性和继发性癌症的遗传异质性研究表明，多样性和遗传变异增加。比较肿瘤异质性可能是由于癌症特异性改变，或者可能是由抗治疗机制驱动的。很可能，这是一种组合现象，肿瘤特异性和治疗影响机制都有助于肿瘤突变。
由于肿瘤受到肿瘤微环境和治疗药物的选择压力的影响，细胞克隆对这些影响机制的抵抗力越来越强，肿瘤对治疗的抵抗力也越来越强。这一肿瘤进化过程驱动了肿瘤的时空异质性。在一项包括原发肿瘤、匹配的脑转移瘤和正常组织的配对研究中，发现53%的肿瘤在病变之间具有遗传异质性。在这项研究中，是包括PI3K/AKT/mTOR、CDK和HER2/EGFR等与各种转录因子相关的途径相关的改变 。继发性脑肿瘤存在的不同突变和遗传差异，可能解释了为什么全身治疗不能完全管理和治疗中枢神经系统疾病。
与脑转移相比，对硬膜内和髓内脊柱转移的研究较少，诊断性病理取样的频率也较低。关于脊髓的转移性播种存在不同的理论。脊髓的血源性播散可以解释脊柱和脑转移的高度一致性。据估计，高达60%的脊柱转移患者同时伴有脑转移。导致造血肿瘤播散到脊髓的细胞驱动因素可能与导致脑转移发展的机制相似。脊髓转移的其他可能来源包括脊膜柔脑膜病和淋巴转移。虽然没有得到证实，但脊髓病变也可能包含不同的遗传改变和与原发病变的异质差异。证明这一点的研究很难进行，因为髓内肿瘤患者很少接受开颅手术治疗。
21.2.1转移到中枢神经系统的肺癌是的遗传学改变
具体例子存在于肺癌、乳腺癌和黑色素瘤中。例如，在非小细胞肺癌中，已知存在表皮生长因子受体(EGFR)突变，配对研究表明，36%至100%的病变具有这种突变。鉴于这些发现，尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂对原发性疾病有效，但它们对脑内转移性病变可能有效，也可能无效。在下一代测序研究中，与原发肿瘤相比，原发肿瘤中PTEN的缺失与脑转移和脑病变的风险增加相关，并表现出遗传异质性和克隆差异。除了PTEN和EGFR的畸变外，匹配的脑转移也表现出TP53、CTNNB1、PIK3CA、SMAD4、KRAS、BRAF、CDK4/CCND1和CDKN2A/2B的变异。
21.2.2转移到中枢神经系统的乳腺癌
就乳腺癌而言，几乎十分之一的患者可能会发展成脑转移，这取决于亚型。然而，当与来自大脑不同区域的不同转移性脑病变进行比较时，用于定义乳腺癌亚型的受体亚型并不总是保持不变。据报道，受体转换发生在高达29%的雌激素受体和孕激素受体突变的肿瘤中，并在高达14%的HER2阳性病变的乳腺癌中发现。已知HER2阳性乳腺癌患者会发生颅内转移性疾病，这是致死致残率的主要原因。使用靶向药物(如曲妥珠单抗)治疗可能受到血脑屏障通透性的限制，但可能进一步与HER2表达的变化相混淆。尽管开发了基于中枢神经系统血脑屏障通透性原理的小分子抑制剂和靶向药物，但转移性病变可能对此类治疗产生耐药性，因为病变与原发肿瘤不同。进一步的研究表明，在匹配的乳腺癌样本中，不同的病变在空间和时间上都存在差异，并表明除了受体转换之外，还有进一步的异质性。HER2阳性肿瘤的高深度靶向测序显示FGFR2、PIK3CA、ATR、CDKN2A和KRAS的差异突变。乳腺癌的时空遗传变化可能继发于肿瘤微环境和治疗驱动。
21.2.3中枢神经系统转移性黑色素瘤
恶性黑色素瘤是第三种最常见的癌症类型，其转移性脑疾病的发病率很高，发生在40-50%的患者中。BRAF突变在黑色素瘤中很常见，高达50%的患者存在BRAF突变。BRAF突变激活MAPK和ERK通路，驱动细胞增殖、分化和细胞应激反应通路。尽管BRAF突变黑色素瘤的治疗现在使用BRAF靶向抑制剂，但患者继续发展为脑和脊柱转移性病变。研究表明，大脑微环境中的细胞改变可能导致免疫和治疗耐药性。有趣的是，当将脑和皮肤黑色素瘤与淋巴结和内脏器官的病变进行比较时，也存在肿瘤内的异质性。如上所述，BRAF状态是一个重要的治疗靶点，并且在不同器官系统中发现了BRAF的差异表达。在配对样本的比较中，与原发病变相比，淋巴结和内脏转移灶具有更高的BRAF/NRAS突变一致性。脑转移病变在BRAF/NRAS突变中表现出的一致性大大降低。
增加对常转移到中枢神经系统的癌症的遗传学、分子和免疫学的了解是至关重要的。这些机制有助于推动疾病进展，促进对免疫系统和当前治疗技术的抵抗。有证据表明，与身体其他病变相比，大脑的异质性和导致中枢神经系统疾病进展的不同突变。进一步研究这些克隆畸变是必要的，并可能导致未来的治疗选择。
21.3组织病理学和形态学
恶性肿瘤的血液扩散是脑和脊柱转移发展的最常见机制。肿瘤细胞进入脉管系统，并通过肺循环扩散到大脑和脊柱。在大脑中，大多数转移性病变发生在皮层半球。转移性肿瘤微栓子穿过脑血管系统，被困在皮质髓质灰白色交界处，在那里管腔直径减小，血管分支增加。与其他颅内动脉相比，大脑中动脉的路径相对更直接，因此大脑中动脉区域是病变发展的常见血管区域。此外，转移性病变往往位于大脑的“分水岭区”，病变更常位于大脑中脑和后脑血管分布之间。脑转移的分布与脑定量血流量相似，80%的病变发生在大脑半球，15%发生在小脑，约5%发生在脑干。其他转移部位包括硬脑膜、脑膜、蛛网膜下腔、脉络膜丛、松果体和脑垂体。
脑转移瘤的大体评价通常以边界分明、脑肿瘤界面清晰为特征。病变可呈单发或囊状。肺癌和乳腺癌病变最常见的表现为囊性病变，而黑色素瘤转移可表现为色素病变。较大的病变可快速生长并伴有中枢坏死，许多病变可伴有周围脑水肿，其大小可能不成比例地大于病变的相对大小。出血在转移性脑癌中也很常见，最常见于黑色素瘤、绒毛膜癌和透明细胞肾细胞癌。此外，高达60%的脑转移患者还会有硬膜内髓内脊髓病变。髓内病变通常仅在患者出现脊髓受压神经学表现时发现。鉴于脊髓的重要功能性质，病变不必大到表现为神经功能障碍。从大体上看，病变可能与转移性脑病变非常相似，并可伴有明显的水肿。病变可以是实性的、囊性的或出血性的，并且可以引起症状而不达到显著的大小。
CNS转移性病变的显微检查在组织学外观上与原发性恶性肿瘤相似，大多数病变与周围的脑或脊髓有明显的界限。周围的脑和脊髓也可能发生反应性胶质细胞增生。在晚期癌症中，分化程度较低的病变可能较少代表原发病理，进一步，可能需要组织病理学分析来表征病变。晚期疾病可能表现为不太明显的外观，相邻的大脑可能有肿瘤浸润的证据，肿瘤边缘不太明确(Pekmezci和Perry 2013;Takei et al. 2016)。在原发癌病史未知或病变分化程度较低的情况下，免疫组织化学可能有助于识别病变(表21.1)。
表21.1脑转移留总体风险、常见组织学类型及分子特征。
除了中枢神经系统实质内病变外，脑转移也可以柔脑膜脑癌的形式发生。这种转移性疾病的特点是肿瘤细胞广泛侵入蛛网膜下腔。腺癌、乳腺癌(三阴性)、肺癌和黑色素瘤是最常见的可引起柔脑膜转移的癌症。
镜下检查的特点是大量癌细胞充满蛛网膜下腔，并浸润到Virchow-Robin腔。脑和脊髓的死后检查可能显示脑底进一步肿瘤细胞浸润的非特异性发现。虽然罕见，但可发生粟粒性转移或癌性脑炎并存在于晚期癌症患者中。患者可表现为多种神经系统表现，脑和脊柱的大体检查可显示非特异性发现。显微组织学检查显示大量病变遍布血管周围间隙，无明显实质内病变，脑基底下间隙也可见病变。
21.4影像学和影像组学特征
21.4.1脑转移
转移性脑病变通常只有在患者出现症状时才会被发现。根据患者的表现，最初的成像可能包括计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)。脑部CT扫描是一种快速有效的筛查工具。在CT扫描上可以看到存在的单个或多个病变。根据病变的不同，转移灶可以是低密度或高密度的。出血性病变在CT上可见。在CT扫描上也可以看到存在的水肿，与病变的大小相比，水肿可以相对弥漫性。对于表现为急性神经功能缺损或精神状态改变的患者，CT扫描是一种快速成像方式，可以评估脑水肿、脑积水和颅内压升高。
MRI是评估脑和脊柱转移的关键，是首选的成像方式。钆被用作脑部MRI的造影剂。钆在血脑屏障被破坏的脑区外渗。脑和髓内脊髓转移破坏血脑屏障的完整性，病变通过MRI显像显示。磁共振成像可以识别多个病变，从而进行疾病评估和治疗计划。与CT扫描类似，在T2加权MR图像上可以看到实质性水肿。MRI表现为单发、囊性或出血性病变。额外的MRI序列有助于识别和鉴别转移性病变与其他可能的病理。这包括弥散加权成像(DWI)和表观弥散系数(ADC)序列。DWI MR成像基于组织内水分子的布朗运动，当与ADC一起使用时，它们可以表征病变组织中的异常扩散限制，并有助于区分恶性病变与感染和中风。脑转移的DWI/ADC结果通常显示水肿模式与肿瘤的相对大小不成比例，术后模式可能会影响患者的预后。
21.4.2脊柱转移
脊柱转移的影像学检查还包括氟- 2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)。PDG-PET通常与CT共登记，可以检测转移细胞中葡萄糖代谢的增加。PET-CT成像通常用于怀疑有转移性疾病的癌症患者进行疾病监测，并可筛查整个中轴骨骼的转移性病变。这种成像不仅通常用于筛查颅内疾病，而且在筛查骨骼和骨髓病变方面也具有很高的灵敏度(98%)。FDG-PET-CT可用于检测溶骨和成骨病变，但已发现对溶骨病变更敏感。
同样，CT成像可用于显示脊柱转移，但与硬膜内或髓内病变相比，它更有利于评估骨性病变。脊柱的CT扫描也可用于评估脊柱的结构完整性和病理性骨折的存在。CT扫描通常不能显示硬膜内或髓内病变，尽管CT脊髓成像（myelogram）可用于评估脊髓或马尾是否存在压迫。当有骨破坏的证据时，CT成像是最有益的。骨质疏松或有限骨破坏的患者可能有难以在CT成像上识别的病变。
与CT扫描相比，MR脊柱成像在评估脊柱是否存在转移性病变方面要优越得多，并且病变可以通过对比成像来识别。病变可遍及脊柱，包括骨性脊柱、硬膜外腔、硬膜内髓外腔和硬膜内髓内腔。虽然CT成像用于评估骨骼病变和骨骼结构完整性，但MR脊柱成像可用于详细描述疾病从骨腔扩展到硬膜外腔的情况，并可指导治疗计划。T1加权序列可以增强类似于脑内病变的病变，尤其对硬膜外腔内与骨等强度病变的显像有用。T2加权MR成像序列对脊柱特别重要，可以详细描述骨性病变以及更详细地描绘硬膜外间隙，对压迫鞘囊或神经孔的病变特别有用。
21.5临床表现
21.5.1脑转移
脑转移的临床表现在很大程度上取决于转移灶的形态、脑转移的数量和转移灶的解剖位置。例如，患者可能相对无症状，尽管整个大脑有许多病变。相反，一个大的孤立的病变在一个雄辩的位置可能产生深刻的神经体征和症状。脑转移的临床表现大致可分为局灶性症状和全身性症状两大类。局灶性症状可以预测脑内病变的位置，包括偏瘫、偏瘫、视力缺陷、癫痫发作和各种类型的失语。局灶性神经症状是由病变的直接或间接影响引起的。病灶对周围脑的直接压迫、脑水肿程度和疝综合征的远端影响都是局灶性神经功能障碍的潜在介导因素。更广泛的临床表现包括头痛、嗜睡、精神错乱、共济失调、视力损害和意识水平的变化。全身性表现的常见原因包括阻碍脑脊液流动的病变，导致脑积水和颅内压升高。
高达40%的脑转移患者会出现局灶性神经体征或症状。最常见的是，转移性脑肿瘤患者以头痛为主要症状。高达50%的脑转移患者会出现头痛，可为弥漫性或局灶性。弥漫性头痛多见于后颅窝多发病变或转移性病变的患者。其他常见的症状包括局灶性无力和癫痫发作，分别可能出现在高达35%和20%的患者中。脑转移引起的局灶性虚弱可以从轻度偏瘫到偏瘫。单侧局灶性虚弱是病变解剖位置的预测标志，可以预测对侧额叶或顶叶内的病变。与头痛类似，癫痫发作可以是局灶性的，也可以是全身性的，可以用来预测病变可能存在的位置。癫痫更常见于黑色素瘤，因为病变往往位于皮层内，更容易引起癫痫。癫痫发作可以是局部的，也可以发展到大脑皮层的其他区域。在某些情况下，患者可发展为全身性强直阵挛性发作，甚至出现癫痫持续状态。
21.5.2脊柱转移
脊柱转移的临床体征和症状取决于脊柱病变的位置。骨转移患者通常表现为非机械性背痛，这可以预测潜在的病理性骨折。在一项研究中，高达25%的椎体骨折患者被发现有潜在的癌症诊断。
除疼痛外，肿瘤向硬膜外间隙的进展可引起脊髓或神经根的压迫。当这种情况发生时，患者可根据压迫的位置和程度出现神经系统体征和症状。可能的体征症状包括麻醉过度、虚弱、膀胱或肠道失禁，甚至永久性瘫痪。在脊髓硬膜外间隙和硬膜内髓外区域发现的脊髓转移可能与背痛有关;然而，这些患者中的许多人有发展早期神经功能障碍的风险。根据病变部位的不同，患者可出现上或下运动神经元障碍。硬膜内髓内病变尽管相对较小，但可引起显著的神经功能障碍。快速进展的疾病可引起急性神经系统症状，对于有局灶性症状的患者应考虑早期筛查。
21.6治疗方法
脑和脊柱转移的治疗以神经和功能保存为中心，努力最大限度地提高患者的总生存率。脑转移性疾病患者需要考虑几个重要的关键因素，包括全身性癌症、年龄、整体功能状态、神经系统状态、预期寿命和脑转移负荷。这些因素在转移性脊柱疾病患者中也很重要，需要特别考虑脊柱的整体结构完整性。因此，脑和脊柱转移患者的治疗方法因患者而异，包括化疗、靶向治疗、手术切除、立体定向放射外科(SRS)和全脑放疗(WBRT)。
21.6.1手术干预
手术治疗脑转移瘤的作用不断发展，并已成为病变患者的重要考虑因素。从历史上看，手术切除脑转移瘤仅被认为是一种姑息性治疗选择，但最近的证据表明，手术切除患者的生存获益。通常，对于病变大于3cm的年轻患者、控制良好的全身性疾病以及表现评分较高的患者，可以考虑手术切除。常用的评分系统有Karnofsky一般状态评分(KPS) (Karnofsky. 1948)和Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)绩效评分的反应标准(Oken. 1982)。KPS<70或同等的ECOG评分<1通常就认为脑转移患者要介绍切除术。最近，有证据表明，多发脑转移患者和肿瘤复发患者应进行开颅手术切除。在这些病例中，手术已被发现可以改善神经功能并延长总体生存期。此外，研究还报告了多重病变患者的生活质量改善，尽管对总生存期没有影响。
手术切除脑部病变也可能适用于例如尽管先前介绍过放射外科，但有证据表明疾病进展或复发的既往接受过治疗的转移性脑癌患者。切除脑转移瘤可显著降低局部复发率。在一些患者中，危及生命的神经系统症状可由肿块占位效应、脑水肿或出现出血性病变引起。在这种情况下，脑水肿和脑疝综合征会导致不可逆的神经损伤和/或死亡。在这种情况下，手术干预是必要的，使用类固醇如地塞米松可以显著减少脑水肿。以疾病控制和安全最大切除为目标的手术入路和技术的进步包括术中神经导航、荧光染料的使用、皮层定位和激光间质热疗法。
如上所述，2-14%的颅内转移患者没有已知的原发肿瘤。在这些患者中，手术干预活检或手术切除是获得组织学诊断的唯一手段，可以指导进一步的治疗。病变在重要功能区的位置或在情况下，对患者可考虑进行活组织检查，其目的是获得病理诊断。考虑手术切除的患者，术前应进行MR成像和/或CT成像。对比增强是术前成像的重要考虑因素，可以改善视觉效果和手术计划。成像也可用于无框架立体定位和辅助定位和安全切除转移性脑病变。
脊柱转移瘤的手术干预和切除取决于脊柱病变的位置。脊柱转移切除的重要考虑因素与脑转移的临床考虑因素相似，涉及全身性疾病负荷、病灶位置、患者功能状态。与脑转移患者特征相似的评分系统也被用于对脊柱转移患者的整体功能状态进行分类。其他研究也提出了骨性脊柱疾病患者的预后分类评分系统，该系统考虑了患者的运动状态、额外脊柱骨转移的数量、转移到椎体的数量、其他器官系统内的疾病、原发癌症和脊髓麻痹的程度。这种预后分类方案已被用于将患者分为不同的治疗组，包括保守治疗、姑息性手术和切除手术。
一般来说，治疗取决于涉及的节段数目和脊柱的整体结构完整性，包括特别考虑病理性骨折的存在、肿瘤的类型和特殊的肿瘤特征，如肿瘤的血管性、脊髓压迫或神经功能缺损的存在。硬膜内、髓外和髓内病变的手术干预很少，通常只在术前功能状态高、肿瘤可手术切除、全身性疾病控制良好以及病理类型的患者中考虑。术后功能障碍是髓内肿瘤手术切除患者的主要考虑因素。手术切除包括术中监测技术，在手术切除过程中测量运动诱发电位和体感诱发电位，以尽量减少术后缺陷。完全切除肿瘤是我们的目标，但同时也要考虑到术后神经功能障碍。
21.6.2化疗和放疗
21.6.2.1放射治疗
治疗转移性脑病变的放射治疗可以采用全脑放射(WBRT)或立体定向放射外科(SRS)的形式。全脑放射治疗涉及对整个大脑进行放射治疗，通常以30 Gy的剂量，分10次进行，尽管在可能有其他肿瘤或预后因素的患者中，考虑以5次20 Gy的较短疗程进行放射治疗。一般来说，在无法手术切除和/或不考虑SRS的患者中考虑WBRT。这种情况发生在柔脑膜疾病、有大量转移性病变的患者和预后不良的患者中。在研究中，与未接受WBRT或未接受WBRT的患者相比，手术切除后接受WBRT的患者控制率更高。脑转移的WBRT也有神经认知缺陷的风险，包括记忆丧失、思维混乱和脑病。因此，应将WBRT的副作用与潜在的治疗益处结合起来考虑。
WBRT的其他毒性后遗症包括全身疲劳、味觉和嗅觉改变、皮肤刺激和脱发。毒性与WBRT联合颅脑影像学技术改善相关，已经推动SRS作为治疗颅脑转移和高功能认知状态患者的标准医疗。立体定向放射外科在对正常脑实质的附带损伤最小化的情况下，提供了精确的颅脑病变治疗。SRS可以通过多种现代系统交付，例如基于直线加速器(LINAC)的系统，如CyberKnife (Accuray Inc .， Sunnyvale, CA)或Gamma Knife (Elekta AB, Stockholm, Sweden)(图21.1)。SRS的改进现在允许以1-5次分割对脑转移灶进行高适形放疗。SRS是一种门诊手术，通常耐受性良好，研究表明，与WBRT相比，SRS的认知损伤更低。因此，SRS目前被美国放射肿瘤学会和国际立体定向放射外科学会推荐用于治疗1-4个脑转移瘤患者。随后的研究已经研究了超过四种脑转移瘤的治疗方法，并且已经证明了治疗脑转移数目增加的患者的疗效。重要的是，这些研究还证明了治疗大量脑转移患者的总体安全性。
图21.1射波刀立体定向放射外科治疗靶向左侧颞叶的病变。
手术后放疗曾被描述为WBRT，治疗可以限制手术瘤腔内局部肿瘤复发的发展以及脑内远处复发。为了最大限度地减少手术切除后局部和远处转移性疾病的发展，WBRT和SRS治疗被联合使用，结果表明联合使用这些方式的安全性和有效性。如前所述，WBRT与显著的致病率和神经认知功能下降有关。鉴于此，目前认为切除瘤腔的SRS可替代WBRT用于术后局部疾病控制。回顾性研究发现，局部1年疾病控制率在70%至100%之间 ，前瞻性研究表明控制率高达85% 。术后SRS患者的整体局部复发与肿瘤较大的患者有关，尤其是大于3cm的肿瘤。
可能与疗效降低和局部肿瘤进展相关的其他因素包括治疗时机和SRS的总体一致性。不太适形的治疗和肿瘤边缘2毫米以外区域的额外照射与局部肿瘤复发率降低相关。手术切除后SRS的时机也与局部复发有关:超过3周术后的SRS治疗与局部复发率增加相关。目前的建议是在手术切除后2-3周内将SRS输送到切除瘤腔。治疗后放射性坏死是SRS治疗后已知的并发症。很难区分真正的肿瘤进展和肿瘤假性进展/放射性坏死。尽管未治疗的完整病变的肿瘤坏死率略低于SRS(高达24%)，但在术后SRS治疗的病变中，放射性坏死发生率为1.5 - 18.5%。
使用SRS治疗脊柱转移已经变得越来越普遍，并且使用更新的图像引导技术和先进的治疗计划算法允许高度适形的剂量分布。这有助于在病变靶区处形成陡峭的剂量梯度，并减少相邻关键结构的暴露(图21.2)。大型回顾性研究证实了脊柱SRS的有效性，改善了局部疾病控制。SRS也被发现是有效的，并被用作骨性脊柱转移的最终治疗、术后和术前治疗。此外，硬膜外延伸骨转移疾病患者可能有神经系统损害，研究表明脊髓和神经根减压可改善整体神经功能)。脊柱立体定向放疗的挑战是椎体元素内缺乏解剖边界，导致已知的局部治疗失败。因此，脊柱病变的治疗既要考虑肿瘤总量，也要考虑临床治疗量(图21.2)。作为脊柱转移的靶体积指南也存在协会共识指南，会考虑到整体肿瘤体积以及已知的局部肿瘤进展模式。(图21.3和21.4)。
图21.2使用射波刀对L3转移灶患者进行脊柱立体定向放射外科治疗。
图21.3脑转移瘤的治疗算法
图21.4脊柱转移的治疗算法
21.6.2.2化疗
虽然化疗用于治疗全身性癌症患者，但通常不用于脑转移患者，只用于不能进行手术切除和放射外科的患者。从化学敏感肿瘤发展而来的脑转移瘤通常与原发肿瘤具有相同的化学反应性。然而，由于血脑屏障的存在，化疗药物的有效性可能会受到限制，因为它们无法到达大脑和脊髓。星形细胞足突和周围血管的解剖和生理组成阻止了化疗的通过，并且少量的药物能够穿过血脑屏障。此外，正如本章前面所述(见第21.2节)，肿瘤内部也可能存在时空突变，并对全身化疗产生耐药性。几项试验着眼于将全身药物用于转移性脑癌患者，但未能显示出有意义的反应率。这包括常用的治疗方法，如顺铂、培美曲塞、替莫唑胺和顺铂联合长春瑞滨、紫杉醇、培美曲塞和顺铂(cisplatin, pemetrexed, temozolomide, and cisplatin combined with vinorelbine, paclitaxel, pemetrexed, and cisplatin)。
21.6.3新的治疗方式
免疫疗法通过激发抗癌免疫反应抑制肿瘤进展。免疫检查点抑制剂如程序性细胞死亡受体(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)已在脑转移瘤患者中显示出有希望的结果。
用于脑转移的小分子靶向治疗已经显示出希望，并利用了常见癌症中已知的遗传改变。表皮生长因子、人表皮生长因子受体突变和BRAF V600E突变是众所周知的可以用小分子药物靶向的突变。放射外科和免疫治疗技术的结合对脑和脊柱转移产生了协同作用。放射治疗转移可诱导抗肿瘤因子，从而诱导免疫相关反应和炎症级联反应。免疫治疗的增加可能会增加这种免疫反应，研究也表明可能对转移性疾病的远处发展产生相关影响。恶性黑色素瘤的研究已经检查了治疗的最佳时机，以及以免疫检查点抑制剂或靶向治疗的形式联合放射和免疫治疗的效果。研究发现，黑色素瘤患者接受全身免疫治疗和立体定向放射外科之间的总体最佳时机为4周内。目前已有大量研究关注较新的小分子抑制剂和免疫检查点疗法对脑转移瘤患者的影响，试图涵盖所有这些试验和研究超出了本章的范围(表21.2)。至关重要的是，随着其他治疗方法的出现，认识到脑转移瘤治疗中正在发生的变化以及认识到进一步全面了解特定肿瘤特征的重要性是很重要的。
表21.2目前在脑转移瘤中研究免疫检查点和小分子抑制剂的临床试验。
21.7随访与预后
脑转移瘤患者的总体预后历来较差，患者的中位生存期在3至6个月之间。发生脑转移的患者的总体生存率取决于不同的因素，包括总体系统性疾病负担、脑转移数目、整体功能状态、癌症类型和可用的治疗方式。随着时间的推移，系统性癌症治疗的持续进展将增加脑转移的发生率。因此，对患者的治疗是可变的，因人而异。一般来说，有系统性转移性疾病证据的患者将接受骨病变发展的监测成像。这通常是用PET/CT完成的，如上所述。大脑的磁共振和CT扫描也用于疾病监测。一旦检测到脑或脊柱转移，就需要进行密切间隔成像扫描以密切跟踪患者。通常，间隔扫描每3-6个月进行一次。
接受SRS治疗或不接受辅助治疗的脑转移瘤患者也要接受密切的影像学随访。对辐射的反应可能难以评估，包括完全反应、不完全反应和假进展。假性进展可能与局部疾病进展和SRS治疗的患者非常相似。鉴于此，神经肿瘤反应标准反应评估(RANO)工作组根据放射学和临床特征制定了反应标准。在这些评估标准中，将患者分为四类:完全缓解、部分缓解、病情稳定和进展。
与脑转移患者类似，脊柱转移患者的总体生存期从几周到几年不等，取决于与上述颅脑疾病患者相似的多个变量。不同的研究表明，预后可能与各种癌症类型、血清白蛋白水平、镇痛药作为疼痛标志物的使用以及内脏转移的数目有关。在这些患者中也有必要进行影像学监测，通常间隔时间较短，在3至6个月之间。除了CT、MRI和PET/ CT成像外，可能还需要影像学检查来评估结构不稳定的发展。这可以包括站立/直立x光，对于CT或MRI上有病理性骨折证据的患者尤其重要。
21.8结论
虽然目前脑和脊柱转移患者预后较差，但免疫治疗和靶向小分子的进步将继续增加脑和脊柱转移患者的预后。患者的随访是必要的，治疗失败在患者中很常见，并可导致快速的新疾病的发展。患者的随访是针对每个患者量身定制的，因为治疗算法可能不同。一个全面的方法来管理这些病人是必要的，许多中心有一个以多学科团队为基础的方法来管理这些病人。
