《Neurosurgical Review》杂志 2025年1月2日在线发表伊朗和美国的S Farzad Maroufi , Mohammad Sadegh Fallahi, S Parmis Maroufi ,等撰写的《术前与术后立体定向放射外科治疗脑转移瘤：系统综述和比较研究的荟萃分析。Preoperative versus postoperative stereotactic radiosurgery for brain metastases: a systematic review and meta-analysis of comparative studies》（doi: 10.1007/s10143-024-03166-6.）。
切除术通常是对大的脑瘤的主要治疗方法，但对于多发性脑转移瘤（BM）则不太实用。目前的指南推荐立体定向放射外科（SRS）治疗未经治疗的脑转移瘤或在手术切除孤立性脑转移瘤后，行立体定向放射外科（SRS）治疗以降低局部肿瘤复发的风险。术前SRS （pre-SRS）有希望减少并发症和能更精确的靶向，但缺乏组织诊断，可能阻碍伤口愈合。
本研究旨在比较术前SRS和术后SRS（post-SRS）治疗BM的安全性和有效性。
在PubMed、Embase、Scopus和Cochrane Library进行了全面的文献检索。根据PICO标准选择研究，包括术前或术后接受放射外科的转移性颅内病变患者。提取与结果和并发症相关的数据。由于研究设计相似且患者数量有限，采用固定效应模型进行荟萃分析。
纳入4项研究，共纳入616例BM患者（术前的221例，术后的405例）。患者的特征，包括年龄、性别、癌症来源和病变部位，在两组之间相似。放射外科治疗方式包括LINAC和伽玛刀，术后的以大分割治疗更为常见。结果显示，两组之间的总生存率（p = 0.07）、局部失效率（p = 0.26）和远处失效率（p = 0.84）相当。术前组1年随访中放射性坏死（p = 0.02）和柔脑膜疾病（p = 0.03）的发生率较术前组的低，综合预后明显较术前组的好（p = 0.04）。两组在伤口问题上无显著差异（p = 0.98）。
本综述显示，手术前后SRS治疗BM的LF、DF和OS的预后相似。术前SRS可能降低RN和LMD风险，具有更好的肿瘤靶向性和更少的对健康组织的照射，而术后SRS靶向残留疾病，但并发症风险更高。未来的研究应优化SRS协议。
引言
切除术是引起显著症状的大脑瘤的患者或原发癌未知的患者的主要治疗方法，可解决肿块占位效应和病理诊断。然而，对于多发性脑转移瘤（BM）或全身性疾病不受控制的患者，手术效果较差，除非开始全身性治疗以控制原发性肿瘤病变。立体定向放射外科（SRS）是脑转移瘤的关键初始和补充治疗，通常推荐用于1至4个未经治疗的脑转移瘤或1至2个手术切除转移灶的患者。当前的指南建议在手术切除孤立性脑转移瘤后进行SRS，以降低局部肿瘤复发的风险。既往研究表明，术后SRS （post-SRS）与局部控制率相关，范围为60.5% - 91%。然而，它也与54%的远处脑实质失效风险、14%的柔脑膜病（LMD）风险和19%的放射性坏死风险相关。术前SRS （pre-SRS）已成为一种安全有效的替代术后SRS治疗的方法，其并发症和局部肿瘤复发率较低。先前的研究表明，术前SRS可以更精确地靶向，减少健康脑组织的辐射暴露，并实现野内杀灭，从而降低放射性坏死和LMD的风险。然而，术前SRS治疗有其局限性。例如，在没有组织诊断的情况下进行放射治疗，这可能会潜在地阻碍伤口愈合。此外，虽然与单次分割SRS治疗相比，分割SRS治疗具有更低的局部复发率和较高的总生存率，但它需要更长时间的患者随访和更大的依从性，这可能会延迟手术并限制其在大的BM或有症状的BM患者中的应用。没有前瞻性研究直接比较术前术后SRS治疗脑转移瘤的效果。此外，之前只有一项荟萃分析比较了使用术后SRS治疗（发表于2008年至2022年）和术前SRS治疗（发表于2017年至2023年）的单臂研究。该研究报告了高异质性，缺乏生存数据分析。后一项研究的结果可能受到诊断方法、机构方案和患者选择标准的进步的影响。为了解决这些局限性，本研究旨在综合现有的比较文献，并评估这些方法的安全性和有效性。
材料和方法
文献检索
我们于2024年7月16日在PubMed、Embase、Scopus和Cochrane Library全面检索了相关研究。详细的检索策略与关键字相关的脑转移，术前，术后，辅助，新辅助，放射外科。我们还通过人工查阅相关研究的参考文献列表，确定了可能符合条件的已发表研究。本综述的方案先前未注册。
选择标准
研究纳入基于以下PICO CRI标准：参与者：转移性颅内病变患者，干预：分配到术前放疗组的患者，比较：分配到术后放疗组的患者，结果：报告的主要结局之一包括总生存期（OS）、局部失效（LF）、远处失效（DF）、放射性坏死（RN）、柔脑膜疾病（LMD，定义为恶性细胞CSF细胞学阳性的发生率或有先前治疗区以外的脑脊膜受累的放射影像学证据）和复合结局（CO，定义为局部失小、脑脊膜疾病或放射性坏死）。排除以下研究：没有原始数据的综述、荟萃分析、动物研究、只有摘要的研究、非英语研究和重复数据。
数据提取
两名独立审稿人筛选标题、摘要和全文文章。使用预先设计的Excel表格从符合条件的全文文章中提取数据。提取的信息包括一般研究特征、研究设计和治疗结果。数据提取中的任何差异由第三方审稿人解决。为了最大限度地减少数据丢失和潜在的发表偏倚，使用先前报道的将Kaplan - Meier曲线数据纳入荟萃分析的方法提取事件时间数据的风险比（HR）。记录了每项研究中提取HR的具体方法。
偏倚风险评估
使用非随机干预研究的偏倚风险（ROBINS-I）工具评估偏倚风险。研究人员讨论了与研究效度相关的各个方面，并由公正的第三方审稿人解决了分歧。
统计分析
所有分析均使用R软件（版本4.1.2,R Foundation for Statistical Computing）中的“meta”包进行。“metagen”、“metacont”和“metabin”函数与Mantel-Haenszel和DerSimonian-Laird估计器一起用于汇总兴趣的影响（HR、OR、比值比、RR、相对风险和MD、平均差异）。由于患者数量有限，纳入研究设计相对相似，以及随机效应模型在小集群中的局限性，因此采用固定效应模型报道结果[11,12]。由于研究数量有限，未对发表偏倚进行评价。p值小于0.05认为有统计学意义。
结果
研究选择与特点
最初的文献检索确定了总共4,719份文献。去除重复后，仍有2142篇文献进行摘要筛选。在排除无关文章后，评估12篇全文文章的合格性。其中，有四项研究被纳入研究。选择过程的详细流程图如图1所示。
纳入的研究发表于2015年至2024年之间。所有研究均为来自美国的单中心回顾性队列研究。纳入的研究共纳入616例BM患者，分别有221例和405例患者接受了术前和术后放射外科治疗（表1）。
患者及治疗特点
术前（53.55%）组和术后（49.14%）组在女性性别方面具有可比性（p=0.52）。两组患者的平均年龄具有可比性（术前[pre]：62.3岁，术后[post]：62.3岁，p=0.91）。两组在癌症来源方面具有可比性，肺癌（Pre:45.0% vs. Post:41.2%, p=0.56）、乳腺癌（Pre:17.1% vs. Post:10.6%, p=0.17）、黑色素瘤（Pre:11.4% vs. Post:17.0%, p=0.08）和其他来源（Pre:26.5% vs. Post:31.1%, p=0.27，图2A）。术前41.0%、术后40.3%的患者源癌进展（p=0.64）。术前组和术后组患者平均病变数分别为1.3个和1.4个（p=0.54）。这些转移病灶位于不同的位置（图2B），额叶（Pre:40.3% vs. Post:37.6%, p=0.51）、顶叶（Pre:19.0% vs. Post:20.9%, p=0.56）、颞叶（Pre:11.3% vs. Post:11.8%, p=0.79）、枕叶（Pre:10.9% vs. Post:11.1%, p=1.00）和小脑（Pre:18.1% vs. Post:17.9%, p=0.94）。在既往治疗方面，两个治疗组在接受全身治疗（术前：69.2% vs术后：60.9%,p=0.15）、免疫治疗（术前：38.5% vs术后：33.7%,p=0.30）和任何靶向治疗（术前：13.4% vs术后：17.6%,p=0.22）方面具有可比性。
放射外科治疗方式为LINAC占68.5%，伽玛刀放射外科治疗占31.5%。术后组大分割治疗方案更为常见（65.9% vs. 25.1%, p<0.01）。总边缘剂量单次为15 - 20 Gy，分次为14 - 30 Gy。两项研究报告了计划治疗体积，两组间无差异（p=0.59）。
结果
有三项研究报道了OS的时间到事件数据。比较两种治疗方案的OS （HR:0.79, CI95%: 0.62-1.02, p=0.07，图3A）。有3项研究报道了LF，无LF生存率相当（HR:1.38, CI95%: 0.79-2.40, p=0.26，图3B）。
只有一项研究报告了DF的事件发生时间数据，因此不可能进行荟萃分析。在风险比较方面，两组在6个月（RR0.65, CI95% 0.20-2.11, p=0.47，图4A）和1年（RR0.95, CI95% 0.55-1.63, p=0.85，图4B）时的LF风险具有可比性。同样，两组在6个月内（RR0.99, CI95% 0.67-1.45, p=0.94，图4C）和1年内（RR1.00, CI95% 0.64-1.55, p=0.99，图4D） DF发生率具有可比性。只有一项研究报告了神经系统无死亡生存率，术前组的神经系统死亡率较低（p=0.016）。
并发症
无RN生存仅有两项研究报道，术前组发生RN的风险低于术后组（HR:0.24, CI95% 0.08-0.68, p<0.01，图5A）。两项相似的研究报道了无LMD生存期，在固定效应模型中，术前组发生LMD的风险几乎显著降低（HR:0.46, CI95% 0.20-1.07, p=0.07，图5B）。有趣的是，所有研究报告的无CO生存均显示术前组的预后明显更好（HR:0.70, CI95% 0.48- 1.00, p=0.04，图5C）。
在风险比较中，固定效应模型中仅报告了1年时间点的RN风险，且RN风险较低（RR0.48, CI95% 0.25-0.93, p=0.02，图6A）。关于LMD，虽然两组6个月的风险相当（RR0.63, CI95% 0.23-1.71, p=0.36，图6B），但1年的风险明显优于术前组（RR0.50, CI95% 0.26-0.94, p=0.03，图6C）。只有一项研究报告了颅内伤口问题，两组治疗之间无显著差异（p=0.99）。
偏倚风险
三项研究有中等偏倚风险，一项有低风险。偏倚的主要来源是混杂因素和报告结果的选择（图7）。
讨论：
概述
随着SRS治疗的出现，脑转移瘤的治疗发生了重大变化，SRS是一种高精度的局部放射治疗，可以最大限度地减少对健康脑组织的暴露。与基底动脉切除术相关的SRS时间一直是一个持续研究和争论的主题，主要集中在两种主要方法：术前SRS和术后SRS。术后-SRS旨在针对手术后遗留的显微病变，在不使用全脑放疗（WBRT）的情况下降低局部复发的风险，从而保留神经认知功能。然而，术后SRS治疗带来了挑战。由于术后的变化，确定靶标体积可能很困难。此外，需要更大的辐射野（由于临床靶体积（CTV）扩大1-2 mm）和对手术通道进行放射治疗以治疗显微疾病，特别是因为切除瘤腔，通常靠近关键区域增加了放射性坏死和邻近脑结构损伤的风险。
另一方面，术前-SRS治疗提供了潜在的优势，在任何手术破坏肿瘤-脑界面发生之前，针对明确定义的肿瘤体积进行成像研究。这种方法可以减少手术期间癌细胞柔脑膜播散（LMD），减少显微镜下的播种。此外，术前SRS治疗可能促进更准确的放射传递，因为完整的肿瘤提供了更清晰的靶标。然而，对术前SRS的担忧包括潜在的放射性脑水肿或出血，这可能使后续手术切除复杂化。此外，SRS诱导的炎症反应理论上可以模糊术中视觉并改变组织平面。
肿瘤控制和生存
本研究发现术前和术后局部失效率和远处失效率无显著差异。先前的一项荟萃分析，仅包括一个治疗组的研究，显示术前SRS组的局部复发率（11.0%）低于术后SRS组的（17.5%）。这种差异可能是由于术前计划潜在的更好的靶向准确性和肿瘤失活。然而，这些单臂研究可能使用了不同的标准来定义局部复发，这可能会影响观察到的差异。为了解决这一局限性，我们的研究侧重于比较研究，确保使用相似的标准来衡量两组患者的结果和不良事件。我们发现总生存率的时间-事件分析结果有利于术前SRS，但差异不显著。患者的平均存活率,脑转移瘤仅为13个月（范围为5至29个月），这可能掩盖了SRS治疗时间对长期生存的潜在影响。此外，既往研究表明，对于接受术前和术后SRS治疗的患者，在局部肿瘤控制和患者生存方面，大分割SRS可能比单次 剂量的SRS更为有效。在本研究中，接受术后分次SRS治疗的患者比例高于术前的。此外，Kutuk等的研究将单剂量术前SRS治疗与术后分次SRS进行了比较，发现术前单剂量SRS治疗在一年内具有更好的预后，包括更高的生存率（82%对60%）和更高的无神经系统并发症生存率（88%对68%）。这表明，在我们的研究中观察到的总生存期的非显著差异可能受到SRS治疗实施率差异的影响；因此，在完全匹配的队列中，与术后SRS治疗相比，术前SRS治疗可能与更好的生存率相关。此外,RTOG方案90 - 05根据肿瘤大小推荐不同的照射剂量。2.1 - 3.0 cm的肿瘤接受18 Gy，而2 cm及以下的肿瘤可接受24 Gy。在我们回顾的研究中，只有两项报告了术前组和术后组的辐射剂量。Patel等在术前使用的中位边缘剂量为14.5 Gy，低于术后组的18 Gy，同时显示术前组的预后更好。需要进一步的试验来调整辐射剂量和治疗次数，以阐明术前术后SRS治疗对肿瘤控制和生存的影响。此外，剂量选择指南不打算用于即将切除肿瘤的患者，也不打算用于需要用SRS治疗的切除瘤腔的患者。
并发症
SRS可有早期和晚期并发症。早期并发症，如疲劳、头痛、头晕、恶心/呕吐和癫痫通常是轻微和暂时的。常见的晚期并发症包括肿瘤假性进展、RN和脑水肿。我们的研究发现，术后SRS组在术后第一年发生RN的风险明显更高。事件时间分析结果进一步证实了这一点。这与先前的研究一致，表明在术前SRS计划期间更精确的肿瘤识别和避免额外的边缘可最大限度地减少对健康脑组织的辐射暴露。同样，另一项研究表明，与术后计划相比，术前计划具有更好的适形性和更大的病变边缘剂量衰减，这有助于降低RN风险。然而，鉴于我们的研究无法提供纳入样本中处方剂量之间差异的比较，需要在考虑边缘剂量的情况下对RN进行比较的未来研究。
其他几个因素可能影响SRS后的不良事件。其中一个因素是切除术和SRS治疗之间的时间。而之前的一项研究表明，手术后22-30天进行SRS可减少副作用，但较长的延迟可能导致患者不依从。相反，特别是对于后颅窝等受限区域的肿瘤，术前SRS治疗可能会引发炎症和脑肿胀，增加脑疝的风险。在这些情况下，SRS治疗后应及时手术，需要神经外科和放射肿瘤学团队之间的明确沟通。术后SRS常使用类固醇治疗放射性坏死和水肿。然而，长期使用类固醇与脑癌患者总生存率降低有关。Mallela人观察到，术前SRS组每日类固醇使用量较低，可能是由于健康组织受辐照较少，手术期间切除了受高辐照的组织，减少了类固醇依赖性。此外，由于癌症免疫治疗协会（SITC）指南建议在类固醇给药期间停止免疫治疗，术前SRS组减少类固醇使用可以允许较早开始免疫治疗，潜在地改善患者预后。
我们的研究发现，与术后SRS组相比，术前SRS组发生LMD的风险和危害显著降低。这与先前的研究一致，表明术前SRS在治疗区域使癌细胞失活。乳腺癌作为原发性癌症伴多发性脑转移瘤是已知的LMD的危险因素。有趣的是，Patel等报道术前SRS组中乳腺癌患者的比例较高，但他们的LMD发病率仍较低。这些结果表明，术前SRS对LMD的真正益处可能比我们研究中观察到的更大。
需要注意的是，检测方法会影响报告的LMD率。脑脊液细胞学和对比增强T1加权磁共振成像（MRI）是使用的两种主要方法。在纳入的研究中，Mallela等使用CSF细胞学检测LMD，而Patel 等使用对比增强MRI，这可能会影响他们的报告率和总体合并率。此外，LMD可以根据范围（弥漫性与局灶性）和形态（结节性与典型性）进行分类，这些分类会影响预后。例如，弥漫性典型LMD的预后比局灶性结节性LMD的更差。只有Perlow等报道了两组的结节性和典型性LMD发病率，没有发现显著差异。未来有必要研究一致的LMD检测方法和LMD类型鉴定。最后，纳入的研究将复合终点定义为存在以下任何一种情况：局部复发、LMD或2级或以上（症状性）放射性坏死。我们发现，与术后SRS组相比，术前SRS组的复合终点率显著降低。这与我们之前的发现一致。
正在进行的试验
目前正在进行几项临床试验，以调查进行术前或术后SRS对患者预后的影响。表2总结了这些试验的细节。大多数试验都有特定的纳入标准，如通常要求KPS(Karnofsky Performance Status ）至少60或70，Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status （PS）至少2，最大转移瘤直径4-5 cm，转移灶少于10个。此外，没有脑肿瘤WBRT或SRS的患者也包括在内。然而，存在两个例外（NCT03750227和NCT04474925），允许ECOG-PS评分为0-2的患者入组。在这些试验中，术前SRS和术后SRS的剂量计划在分割、剂量以及手术与SRS之间的时间间隔方面有所不同。随访时间从1到5年不等，通常评估结果为局部复发、LMD和放射性坏死。一些试验还评估了总生存率、生活质量和神经认知功能。
局限性
这项研究有几个局限性，限制了我们研究结果的普遍性。比较术前术后SRS的研究数量较少，纳入的患者数量有限，限制了我们对更广泛的BM人群得出的结论。此外，这些研究的回顾性性质引起了对选择偏差的担忧。尽管我们试图通过广泛分析两组之间的基线特征来尽量减少选择偏倚，但一些关键变量并未在所有研究中报道，这些变量包括病变大小、放射外科时间、切除程度、辐射剂量等，可能成为偏倚的来源。此外，研究之间存在显著的异质性。这种差异包括辐射剂量、分割方案（单次或多次剂量）、放射坏死的诊断标准（影像学与病理学）和肿瘤特征（原发部位、大小、既往治疗）的差异。此外，长期生存数据对于评估治疗效果至关重要。然而，这些研究可能没有足够的随访时间，而且脑转移瘤患者固有的不良预后进一步限制了捕捉长期结果的能力。
结论
这篇综述表明，术前术后SRS治疗BM的LF、DF和OS方有相似的结果。然而，术前SRS的RN和LMD的潜在风险较低。术前SRS治疗受益于更明确的肿瘤靶向和减少对健康脑组织的辐射暴露，而术后SRS治疗靶向残留的显微疾病，但并发症风险较高。未来的研究应侧重于优化SRS方案，以实现效益最大化和不良反应最小化。正在进行的临床试验将进一步阐明在BM患者管理中的SRS与外科手术切除的最佳结合应用。
