《Radiation Oncology Juurnal》杂志 2024 年3月[42(1):17-31.]刊载韩国首尔Eunpyeong St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea的Soo-Yoon Sung , Jin Ho Song , Byoung Hyuck Kim , 等撰写的《基于证据的大分割放疗的临床推荐:疗效和安全性的探索-第1部分。大脑，头颈部。Evidence-based clinical recommendations for hypofractionated radiotherapy: exploring efficacy and safety - Part 1. Brain and head and neck》（doi: 10.3857/roj.2023.00899. ）。
放射治疗(RT)技术的进步，包括调强RT和图像引导RT，已经允许大分割，比1.8-2.0 Gy的常规剂量增加了分割规模（fraction size）。大分割具有缩短治疗时间、提高依从性等优点，并且在特定条件下，特别是在低α/β比的肿瘤中，具有更高的疗效。它最初被探索用于前列腺癌的放疗和乳腺癌的辅助放疗，其应用已扩展到其他各种恶性肿瘤。对于由于表现不佳、合并症或老年而无法接受常规治疗的患者，大分割RT (HFRT)也可能有效。HFRT治疗脑肿瘤是相对常见的，因为脑立体定向放射外科已经进行了20多年。然而，复发病灶的再程照射和老年或体弱患者的治疗是正在研究的领域。由于担心后期毒性，HFRT尚未广泛应用于头颈癌。因此，我们的目的是全面总结目前HFRT治疗脑肿瘤和头颈癌的证据，并为面临选择新治疗方案挑战的临床医生提供实用建议。
引言
放射治疗(RT)提供的总辐射剂量分为每天的小剂量。常规分割通常涉及1.8-2 Gy的分割量，从周一到周五每天给量，每周5次。为了提高治疗效果，研究了各种分割方案。直到20世纪90年代，大分割才在除姑息目的外，被广泛采用。随着技术的进步，立体定向全身放射治疗(SBRT)可以应用于肺、肝和脊柱等特定部位。SBRT提供的高消融剂量小于5分，从而实现良好的局部控制。然而，由于毒性风险，它的使用仅限于小体积肿瘤和孤立或寡病变。
中度大分割是根据前列腺癌和乳腺癌随机对照试验(RCT)的结果制定的。辅助大分割全乳放疗，由15-16次分割40 Gy组成，与常规的放疗方案相比，显示出相同的局部控制和更少的急性毒性。中度大分割放射治疗(HFRT)方案治疗前列腺癌，在4-6周内，2.4-4 Gy的分割割量在临床试验中显示出良好的疗效和相似的毒性。
大分割具有缩短整体治疗时间、降低成本和提高患者依从性等优点。对于低α/β比值的肿瘤，包括乳腺癌和前列腺癌，在较低剂量下也能达到相同的生物学效应。中度大分割也有利于治疗大体积，包括淋巴链。各种大分割疗法已被研究用于治疗各种恶性肿瘤。除了技术和理论的进步，2019年冠状病毒病的影响也加速了大分割的趋势。
因此，对大分割的需求增加了。化疗药物、靶向药物和免疫治疗的进步导致预期寿命延长，导致更多的老年患者，更多的病例需要再程放射治疗，并且需要延长局部控制转移性疾病的时间。尽管越来越多的人关注大分割，确定最佳方案和适应证仍然是一个挑战。临床试验的缺乏和已发表研究的异质性使得在日常实践中难以应用大分割。
为了满足这些需求，我们回顾了目前关于HFRT的证据，以澄清其疗效和毒性，并按治疗地点分为四个部分。我们回顾的第一部分主要关注与脑癌、头癌和颈癌相关的研究。在PubMed和ClinicalTrials.gov数据库中检索相关的英文文章。使用下列医学主题词的组合，包括每个主题词的入口词:“辐射剂量大分割”、“胶质母细胞瘤”、“老年”、“体弱老年人”、“脑膜瘤”、脑部“再程照射”、“辐射剂量大分割”、“头颈部肿瘤”、“老年”、“体弱老年人”、头颈部“放射外科”[ “radiation dose hypofractionation,” “glioblastoma,” “aged,” “frail elderly,” “meningioma,” “re-irradiation” for brain part, “radiation dose hypofractionation,” “head and neck neoplasms,” “aged,” “frail elderly,” “radiosurgery”]。纳入包括随机对照试验、荟萃分析、综述、回顾性研究和队列研究，但不包括摘要。文献检索时间为2023年8月1日。该手稿是在韩国放射肿瘤学学会大分割放射治疗指南小组讨论会上达成的共识。
脑KQ1。老年胶质母细胞瘤患者的最佳HFRT方案是什么?
胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤。65岁以上患者发病率较高。老年患者通常有其他合并症，预后较差，对毒性的耐受性较差。GBM的标准治疗通常包括手术、放疗和化疗相结合。在老年患者中，治疗策略的选择可能受到几个因素的影响，包括整体健康状况、功能状态、肿瘤特征和合并症。
对于GBM, HFRT旨在更快地完成RT疗程，这对于可能对延长疗程耐受性有限的老年患者是有利的。一些临床试验研究了老年GBM患者的HFRT时间表;然而，最佳方案仍不确定。在这里，我们回顾了HFRT治疗老年GBM患者的3期临床研究结果(表1)。
表1。随机3期研究报告了老年胶质母细胞瘤患者HFRT的结果。
1. 15组共40 Gy (2.67 Gy/fx)(随机3期试验)
Roa等对100名年龄>60岁的GBM患者进行了前瞻性评估，并比较了60 Gy / 6周的常规分割放射治疗(CFRT)方案与40 Gy / 3周的15次分割放射治疗方案。本研究于1996年至2001年间在四个加拿大区域癌症中心进行，当时Stupp方案尚未成为标准方案，因此在放疗前或放疗期间不允许化疗。Karnofsky一般表现状态量表(KPS)中位评分为70分。CFRT组和HFRT组的总体生存期(OS)没有差异(中位数:5.1个月vs 5.6个月;P = 0.57)。然而，与HFRT组相比，CFRT组需要增加类固醇剂量的患者比例是HFRT组的两倍(49%对23%;P = 0.02)。
然后在同步使用替莫唑胺(TMZ)的情况下测试HFRT计划。Perry等进行了一项随机3期试验，比较了东部肿瘤合作组评分为0-2的老年人(年龄≥65岁)HFRT/TMZ后12个周期的TMZ与单独HFRT。2007年至2013年间，共有562名患者入组，中位年龄为73岁。添加TMZ后，OS从7.6个月显著改善至9.3个月(p < 0.001)。HFRT/TMZ组的中位无进展生存期(PFS)显著改善(3.9个月对5.3个月，p < 0.001)。然而，同步治疗组的血液不良事件发生率略高。两组患者的生活质量相似。
2. 共34 Gy，10次分割(3.4 Gy/fx)(随机3期试验)
北欧临床脑肿瘤研究组进行了一项3组前瞻性随机3期试验，比较了60岁以上GBM患者的CFRT(30次60 Gy)、HFRT(10次34 Gy)和单独使用6个周期的TMZ[替莫唑胺]。2000-2009年间，共有291名患者被随机分组。总体而言，60 Gy组和34 Gy组的中位OS无显著差异(p = 0.24)。然而，对于年龄大于70岁的患者，与CFRT组相比，单独使用TMZ和HFRT组的OS更好——TMZ vs. CFRT:危险比[HR] = 0.35(95%可信区间[CI] 0.21-0.56)， p < 0.001;HFRT vs CFRT: HR = 0.59 (95% CI 0.37-0.93)， p = 0.02。单独接受TMZ治疗的MGMT (O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶)启动子甲基化的患者比没有MGMT启动子甲基化的患者的生存期明显更长——9.7个月(95% CI 8.0-11.4)比6.8个月(95% CI 5.9-7.7);HR = 0.56 (95% CI 0.34 ~ 0.93)， p = 0.02。研究人员得出结论，单独TMZ和HFRT都应被视为老年GBM患者的标准治疗选择，特别是那些年龄超过70岁的患者。
3. 总剂量为25 Gy，5次分割(5 Gy/fx)(随机3期试验)
Roa等进一步评估了25 Gy、5次分割、1周的较短疗程，并将其与40 Gy、15次、3周的较短疗程进行了比较。2010 - 2013年，入选98例年龄>65岁或体弱(年龄>50岁，KPS 50 - 70)患者。两组患者的OS和PFS无差异，40 Gy和25 Gy患者的中位生存期分别为6.4个月和7.9个月(p = 0.988)。两组的总体健康相关生活质量和类固醇剂量也相似。
4. 其他更高剂量的HFRT研究(2期试验)
意大利放射肿瘤学协会脑研究组进行了一项多中心二期研究。与之前的研究相比，他们还纳入了表现良好的年轻患者，并相信HFRT也可能是一种更好的生活质量和节省成本的选择。然而，在2009-2014年的5年时间里，只有24名患者入组。患者的中位年龄为61岁。根据术前测量，最大允许肿瘤大小为4cm。术后瘤腔及增强肿瘤边缘外扩5mm，15次分割，高剂量67.5 Gy，边缘外扩10mm，15次分割高剂量52.5 Gy。允许同步TMZ辅助给药。中位OS和PFS分别为15.1个月和8.6个月。6例患者需要更高剂量的抗脑水肿药物，1例发生放射性坏死(4.2%)。
5. 建议
常规分割放疗CFRT (60 Gy, 30次分割)与TMZ同步辅助治疗的联合方案比单独放疗具有生存优势，目前已成为患者的标准治疗方案。然而，这种联合治疗可能不是老年患者的最佳方法[。随后的趋势效益分析显示，随着年龄的增长，效益降低，65-71岁年龄组的风险比为0.80 (p = 0.340)[21]。
因此，重要的是要注意，治疗决定应在个体的基础上，考虑各种因素，如患者的整体健康状况，肿瘤的特点，和患者的偏好。
老年GBM患者的最佳HFRT计划应通过患者与其医疗团队的讨论来确定，并考虑到现有证据、治疗目标以及潜在的风险和收益。迄今为止，最常用的剂量是40Gy，15次分割，可与TMZ同步施用。
然而，就生物等效剂量而言，由于GBM细胞的α/β比值通常估计为8 Gy，因此15次分割40 Gy的剂量低于CFRT (75 Gy对53.42 Gy)。此外，一些回顾性研究表明，低剂量的HFRT可能会增加病情进展。
其他剂量方案需要更多的前瞻性数据来确认TMZ的安全性、有效性和同步使用的可能性。我们还认为单独使用TMZ而不使用RT可能是一种有效的选择，特别是对于MGMT甲基化的患者。最近，韩国放射肿瘤学小组(KROG)最近批准了一项多机构3期前瞻性随机试验，但未发表;KROG 21-11，对年龄≥70岁的GBM进行了30次分割60 Gy和15次分割40 Gy的比较，KPS≥60的正常表现状态。对于表现良好的年轻患者，HFRT可能是一种比老年患者更高剂量的选择。然而，由于缺乏与CFRT相比的临床证据，这应该只适用于临床试验或选定的病例。
脑KQ2。脑膜瘤HFRT的最佳适应证和治疗方案是什么?
脑膜瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。这些肿瘤是根据世界卫生组织的分级系统进行分类的。1级脑膜瘤被认为是良性肿瘤(65%-80%)，2级是不典型且更具侵袭性(20%-35%)，3级间变性脑膜瘤(3%)是恶性肿瘤[24]。尽管最近在阐明这些组织学、分子和临床多样化肿瘤的基因组景观和潜在生物学方面取得了有希望的进展，但脑膜瘤治疗的主要方法仍然是在考虑RT的同步最大限度地安全切除。当需要RT时，可以采用单次分割立体定向放射外科(SRS)、HFRT或CFRT。
1. 1级脑膜瘤
自1990年左右引入SRS以来，许多研究评估了单次SRS治疗在1级脑膜瘤中的应用。最大的关于脑膜瘤SRS的报告包括在15个欧洲中心治疗的4,565例患者，5,300个肿瘤。中位肿瘤体积为4.8 mL，中位剂量为14 Gy。58%的病灶体积下降，5年和10年局部控制率分别为95.2%和88.6%。只有2.2%的进展性肿瘤需要接受进一步治疗。
然而，由于存在脑水肿、放射性坏死或神经病变的风险，应用于大肿瘤和/或视神经周围肿瘤时应谨慎使用这种有效的SRS治疗。在这种情况下，可采用HFRT。一些研究已经评估了HFRT治疗脑膜瘤的效果，通常仅限于1级脑膜瘤。Nguyen等对脑膜瘤的HFRT进行了系统综述和荟萃分析。他们将HFRT定义为使用基于直线加速器的平台，CyberKnife (CK) (Accuray Inc.， Sunnyvale, CA, USA)或多个疗程( multisession)伽玛刀，以处方剂量≥2.5 Gy /分割提供多次分割光子RT。最常见的剂量是25-30Gy，5次分割，15-21Gy，3次分割。总共分析了涉及630名患者的14项研究。中位随访时间为24.5 - 57.5个月，LC率为90% - 100%，中位晚期毒性率为10%。在评估放射反应的474个肿瘤中，78%的肿瘤稳定，18%的肿瘤体积减小，4%的肿瘤体积增大。在治疗前有症状的327例患者中，17%的患者症状完全缓解，41%的患者症状改善，36%的患者症状稳定，6%的患者症状恶化。
最近发表了一项前瞻性2期研究，评估了HFRT在大型(> 3cm)或关键部位(距离关键结构< 3mm)脑膜瘤中的作用。该研究包括178名患者，25 Gy，5次分割，使用射波刀CK (Accuray Inc.)的中位等剂量线为80%。中位53个月后，5年LC率为97%，大多数患者的神经症状得到改善。在最低5年随访时，毒性率为11.7%(77例患者中有9例)。主要毒副反应为三叉神经麻木和视力损害，总发生率分别为4%和5%。
2. 2,3级脑膜瘤
与1级脑膜瘤相比，2级或3级脑膜瘤的SRS或HFRT的临床资料有限。通常，在2级或3级脑膜瘤中，RT的目标不仅包括肉眼肿瘤，还包括周围的正常组织，这些组织可能潜藏着显微镜下的疾病。最近发表的轮廓勾画指南建议，2级和3级脑膜瘤的临床靶体积(CTV)应分别在总肿瘤体积(GTV)的基础上增加5毫米和1厘米的边缘外扩，以包括术前肿瘤瘤床、肿瘤周围脑水肿、骨质增厚、诊断时可见的硬脑膜增强或增厚。因此，对需要辅助放疗的2级或3级脑膜瘤通常采用CFRT治疗。最近，放射治疗肿瘤学组(RTOG) 0539研究结果发表，使用常规边缘外扩(高达2 cm)的高剂量调强放疗(IMRT) (54-60 Gy)。在本研究中，3年PFS率为58.8%，92.9%的复发发生在计划靶体积(PTV)内。然而，也有一些关于HFRT治疗2级和3级脑膜瘤疗效的研究。
Marchetti等进行了一项关于HFRT治疗残留或复发的2级脑膜瘤疗效的2期试验。照射剂量为24 - 28 Gy，分4次给量。只治疗增强的肿瘤。24例患者入组，中位随访28个月后，8例患者(33.3%)出现疾病进展，3年PFS为47%。野内3年PFS为86%。
Zhang等也前瞻性地收集了44例患者(63例2级病变)和9例患者(16例3级脑膜瘤病变)接受SRS和HFRT治疗的数据。病变分割1-5次治疗，2级和3级病变的中位数分别为1次和3次。中位剂量为20 Gy(范围12- 40 Gy)。2级肿瘤的3年和5年PFS分别为49%和36%，3级肿瘤分别为43%和14%。
最近，Gagliardi等进行了一项荟萃分析，评估了RT和SRS/HFRT治疗2级和3级脑膜瘤的疗效。共纳入42篇论文，涉及2853例患者和3077个病变。辅助CFRT组的总复发率为38%，而SRS/HFRT组为25% (p = 0.01)。然而，CFRT组的中位复发时间和随访时间是CFRT组的1.5倍，这使得RT组的5年LC率更高(55%比26%，p = 0.01)。
3. 建议
因此，HFRT可能是1级脑膜瘤的有效治疗选择。大量证据表明，对于小的、非关键部位的脑膜瘤，单次SRS与手术一样有效。然而，在某些情况下，单次SRS会增加脑水肿、脑坏死和神经性毒性的风险。因此，在这些情况下(大型或关键部位)，HFRT通常是25-30 Gy，5次分割或18-21 Gy，3次分割的有效选择。虽然没有3期随机试验比较HFRT和CFRT，但已经发表了几项回顾性和前瞻性试验。
对于2级和3级脑膜瘤，关于采用SRS或HFRT优于CFRT的证据仍然很少。然而，一些回顾性和前瞻性试验已经评估了SRS和/或HFRT的有效性和安全性，特别是对于相对较小的肿瘤(表2)。主要目的是增加生物有效辐射剂量和局部控制。然而，报道的野外复发率也不容忽视。因此，由于研究的缺乏，对于高危2级或3级脑膜瘤，尚不清楚SRS或HFRT优于CFRT。
表2。研究报告RT治疗高风险(残留/复发2级或任何3级)脑膜瘤的结果。
脑KQ3。对复发性胶质瘤的脑HFRT再程照射可行吗?
即使在联合手术、放疗和化疗后，大多数GBM患者仍在10-15个月内进展。然而，仍然没有确定的补救选择，一些患者接受了再程照射。此外，在低级别胶质瘤中，RT是常见的一线治疗选择，许多患者经历复发，尽管进展时间比GBM长。因此，相当数量的低级别胶质瘤患者需要考虑再程照射。然而，对于胶质瘤患者的再程照射，目前还没有标准的分割计划。在其他地方对各种近距离治疗、SRS、HFRT和CFRT的再程照射技术进行了综述。在这里，我们回顾了一些评估HFRT用于复发性胶质瘤再照射可行性的前瞻性1期和2期试验(表3)。
表3。前瞻性研究报告了对复发性胶质瘤的HFRT再程放疗的结果。
1. 1期试验
Moller等评价了HFRT再程照射治疗复发的高级别胶质瘤的安全性。在这个剂量递增的1期试验中，有四组:(1)35 Gy，10次分割，小PTV(<100 mL);(2) 10次分割，35 Gy, 7 Gy推量小PTV(<100 mL);(3) 5次分割29.5 Gy,小 PTV(<100 mL);(4) 35 Gy, 10次分割，大PTV (100-300 mL)。31名患者参与了这项研究。中位PFS为2.8 个月，中位OS为7.0个月。7名患者(23%)在治疗后10 周无进展，他们被认为可以评估晚期毒性。7例患者中，5例治疗组1(3.5 Gy × 10)，2例治疗组2(4.2 Gy × 10)。第3组(n = 5)和第4组(n = 5)的患者在10 周时均无进展。
Gutin等使用贝伐单抗(bevizumab, BEV)评估了另一种30 Gy的HFRT方案，5次分割。复发性胶质瘤患者每2周接受BEV治疗，共28天。在第一个BEV周期后给予HFRT。PTV边缘外扩距GTV 5毫米。25名中位年龄为56岁的患者参加了这项研究。对于GBM队列，总缓解率为50%，6个月PFS为65%，中位OS为12.5个月。未见放射性坏死。
同一组进行了一期剂量递增试验，分为3组。在该研究中，复发肿瘤体积小于40 mL。在两次BEV剂量后，每隔一天给量行3次HFRT，每次剂量为9 Gy。剂量可分割3次递增至33 Gy, 15例患者均未出现症状性坏死。
2. 2期试验
Navarria等进行了一项单臂前瞻性2期研究，以评估再程照射复发的高级别胶质瘤患者的疗效。90例(72%)GBM患者接受再程照射，中位间隔时间为24个月:(1)<2 cm靶标，25 Gy/1次;(2) 2 - 3 cm靶标，37.5 Gy/5次分割;(3) > 3cm或临界位置，49.5 Gy/15次分割。CTV在磁共振成像上是一个增强对比的肿瘤，加上[11C]-蛋氨酸正电子发射断层扫描摄取区域。36例(40%)患者接受再程照射后序贯化疗。中位OS和PFS分别为17个月和13个月。9例(10%)患者发生2 - 3级放射性坏死，中位时间为6个月(范围2 - 14个月)。
最近，NRG Oncology/RTOG 1205研究的结果被报道，该研究是一项随机的2期试验，比较了同步BEV和再程照射与单独BEV治疗复发性GBM的结果。在原始放疗范围外复发且至少6个月的放疗间隔的患者被纳入。再程照射剂量为35 Gy，10次分割。本研究共纳入170例患者。经过中位12.8个月的随访，仅BEV组的中位OS为9.7个月，BEV+RT组的中位OS为10.1个月，差异无统计学意义(p = 0.46)。使用McDonald标准，BEV+RT的6个月PFS分别为29.1%和54.3% (p = 0.001)。有5%的急性3级或更高级别的治疗相关毒性，没有延迟的高级别毒性。本研究得出结论，用BEV分10次进行35Gy的再程照射可以提高6个月的PFS率，尽管这并不能转化为OS的获益。
3. 建议
对于复发性胶质瘤患者没有标准的治疗。随着技术进步提高了治疗率，再程照射越来越多地用于复发性胶质瘤。对50项评估再程照射治疗复发性GBM疗效的研究进行的荟萃分析显示，6个月和12个月的总生存率分别为73%和36%。虽然在这项研究中没有剂量-反应关系，但≤5次分割的HFRT方案似乎提供了更好的6个月PFS (47% vs. 26%， p = 0.005)。然而，脑再程照射的可行性，特别是采用HFRT，取决于几个因素，包括患者的整体健康状况，靶区的位置和大小，自上次放射治疗以来的间隔时间，以及上次放射的剂量和体积。
值得注意的是，脑部再程照射总是会增加累积辐射相关毒性的风险，如放射性坏死。在相对较少的报道病例中，通常在复发肿瘤中观察到放射性坏死，这些肿瘤通常接受2 Gy的累积总当量剂量，剂量>120 Gy，体积>40 mL。在接受BEV治疗的患者中，这种风险没有更高的报道。在考虑HFRT用于脑部再程照射时，仔细的患者选择、治疗计划和监测是至关重要的。
采用HFRT进行脑再程照射的决定应根据个人情况，考虑到患者的具体临床情况以及潜在的益处和风险。临床研究中采用的最常见的HFRT方案包括30-35 Gy，10次分割或25-35 Gy，5-6次分割。通常，仅使用(3-5毫米)CTV/PTV边缘外扩。然而，在采用HFRT之前，一个包括放射肿瘤学家、神经外科医生和其他专家在内的多学科团队应该参与决策过程，以确保患者得到最好的治疗结果。
头颈部KQ1。老年体弱多病头颈癌患者合适的分割日程是怎样的?
头颈癌在60%的新诊断患者中是局部晚期疾病。多模式治疗是这些患者的标准治疗;然而，它伴随着相当大的急性和长期毒性。明确靶向放疗或放化疗(CCRT)可能导致严重的粘膜炎、吞咽困难、口干和皮炎，导致一般状况不佳和功能受损。老年体弱患者可能难以完成明确的靶向治疗。
实现局部控制对于维持头颈癌患者的器官功能和生活质量至关重要。老年患者需要一种治疗方法，除了他们能忍受的有限毒性外，还能提供长期的局部控制。然而，对于不适合标准治疗的老年人或体弱患者，尚未提出明确的建议。
尽管SBRT和HFRT最近得到了更广泛的应用，但由于对毒性的担忧，它们在头颈部癌症中的应用受到限制。头颈癌的放射范围不可避免地包括唾液腺、口腔、食道、下颌骨等正常器官。SBRT或HFRT具有治疗时间短、急性毒性小、顺应性好等优点，但也有可能对器官造成永久性损伤。一些研究报道了SBRT和HFRT对老年头颈癌患者的疗效和毒性(表4)。
表4。报告老年患者HFRT结果的研究。
1. SBRT
Vargo等研究了12例中位年龄88岁(79 - 98岁)的老年头颈癌患者，均为医学上不能手术的患者。这些患者是根据存在良好的病变而选择的，不适合标准治疗。患者接受SBRT治疗，总剂量为44 Gy，5次分割，隔天交替给药，同步服用西妥昔单抗。92%的患者成功实施了计划治疗。该研究报告1年LC率为69%，1年OS率为64%。急性3级吞咽困难和晚期3级粘膜炎各有1例，未发生4级或5级毒性反应。
在另一项研究中，对66例被认为无法耐受头颈癌标准治疗的体弱患者进行了分析。患者的中位年龄为80岁(47 - 99岁)。SBRT以35-40 Gy的总剂量，5次分割，每两周给药一次。对于颈部淋巴结肿大的患者，将同侧颈部II-IV级作为CTV，5次分割照射30 Gy的剂量。所有患者均完成了SBRT。34例(52%)患者同步接受免疫治疗、西妥昔单抗和化疗。该研究报告1年LC率为73%，局部失效的中位时间为28.3个月。1年生存率为64%。2例患者(3%)出现3级急性毒性，包括1例3级吞咽困难患者和1例3级厌食症患者。无慢性≥3级毒性报告。
2. 中度（moderate）HFRT
在一些研究中，使用2.5至3Gy的分割大小和15-20次分割评估了中度HFRT。Bonomo等使用Geriatric 8 (G8)筛查工具和Charlson合并症指数选择了不适合确定同步CCRT的老年患者。G8评分低于14分被认为是老年体弱患者的临界值。给予的放射治疗剂量为40 Gy，16次分割，每次分割2.5 Gy。在总共36名患者中，33名患者(91.6%)完成了16次分割的计划RT。客观缓解率(ORR)为66.6%，其中完全缓解4例(12.1%)，部分缓解18例(54.5%)。1年局部-区域控制率(LRC)为28%，1年OS率为50%。急性3级黏膜炎7例(19.3%)，吞咽困难6例(16.7%)。
De Felice等对70岁及以上的老年患者采用20次分割60 Gy的治疗方案。本研究纳入6例完成计划RT的易感患者。3例患者出现部分缓解，3例患者在完成RT后3个月病情进展。中位PFS为2个月，中位OS为2.5个月。4例患者出现3级以上毒性反应，包括1例放射性皮炎，3例痤疮样疹，1例恶心/呕吐，4例口腔黏膜炎。
Fryen等招募了接受终末期和术后放射治疗的患者。所有患者均接受2.5 Gy的放射治疗。在最终的放射治疗组，处方的放射治疗剂量为肉眼病变55Gy，颈部淋巴链45Gy。术后放疗组给予肿瘤床及颈部高危部位50 Gy的放疗剂量，给予颈部低危淋巴结45 Gy的放疗剂量。在最终RT组中，1年和2年的OS率分别为26.3%和15.8%。1年和2年LRC率分别为38%和28.5%。术后RT组1年和2年OS率分别为84%和63.2%。1年和2年的LRC率均为75.2%。无4级或5级不良事件报道。3级急性吞咽困难的发生率在最终放疗组为21.7%，在术后放疗组为21.4%。在最终的放疗组中，2例患者(8.7%)报告了3级晚期吞咽困难，1例患者(4.3%)报告了3级声音嘶哑。术后RT组3级骨坏死2例(7.1%)。
3. 分程（Split-course） HFRT
Bledsoe等对65例接受分程加速（ split-course accelerated）HFRT的患者进行了回顾。分程放疗分为两个疗程，按30 - 36Gy，10-12次分割进行。4例患者同步接受化疗，15例患者(23%)在放疗前接受了手术。58例患者(89%)完成了两个疗程的治疗。中位局部区域控制期为25.7个月，中位OS为8.9个月。1例患者有3级或以上疼痛，1例患者有咽壁溃疡。
在Benhmida等的另一项研究中，患者也接受了两个疗程，按30 Gy，10次分割，中间休息2-4周（ patients were also treated with two courses of 30 Gy in 10 fractions separated by a mid-course break of 2–4 weeks）。本研究共纳入75例患者，中位年龄为80岁。1年和2年局部控制率（LC） 分别为72.8%和51.7%。1年和2年的总体生存（OS）率分别为60.4%和41%，中位OS为19.3个月。6例患者(8%)出现急性3级或更高的毒性，3例患者(4%)出现晚期3级或更高的毒性。
4. 建议
虽然没有设计良好的前瞻性研究，但35-40 Gy，5次分割的SBRT在老年肿瘤侧化良好的患者中显示出可接受的疗效和毒性。对于不适合高剂量确定CCRT的体弱老年患者，可尝试中度大分割(2.5 - 3Gy剂量至55 - 60gy)和分程减量(两个疗程30 - 36Gy / 10-12次)治疗[Moderate hypofractionation (with 2.5–3 Gy fraction up to 55–60 Gy) and split-course hypofractionation (two courses of 30–36 Gy/10–12 fractions)]。根据肿瘤的体积和位置，1年的总生存率从25%到60%不等。然而，所有这些研究都是回顾性的，并没有令人鼓舞的LC和OS的报道。
头颈部KQ2。头颈癌复发后再程照射的合适SBRT计划和适应证是什么?
局部复发仍然是头颈癌患者治疗的一个重大挑战。抢救型手术是既往放疗区复发肿瘤的首选治疗方案;但不适用于病变不可切除或表现不佳的患者。全身化疗和免疫治疗可改善此类病例的OS，但不能提供令人满意的局部控制。
放射技术的最新进展，特别是IMRT和SBRT，引起了人们对复发性头颈癌病变再程照射的兴趣。SBRT在短治疗时间内提供高分割辐射剂量的能力，即使在相对较低的总剂量下，也为克服肿瘤耐药和实现局部区域控制提供了潜在的益处。
SBRT在治疗各种恶性肿瘤，如肺、脊柱和肝脏肿瘤方面显示出巨大的希望。尽管有这些令人鼓舞的结果，但由于几个原因，SBRT治疗头颈癌的方法一直很谨慎。头颈部区域具有复杂的解剖结构，具有许多放射敏感结构，其对每次分割高剂量SBRT的反应仍不确定。在目前的医疗标准中，CFRT已经成功地实现了头颈癌的疾病控制，增加每次分割的剂量可能导致更高的晚期毒性发生率。此外，许多头颈部癌症倾向于扩散到颈部淋巴结，因此通常采用选择性治疗。将选择性淋巴结放射纳入SBRT有可能增加晚期毒性(表5)。
表5.报告老年患者HFRT结果的研究。
1. 研究中调查的剂量方案
Heron等于2009年进行了首个研究SBRT治疗复发性头颈癌疗效和安全性的试验。1期剂量递增研究将25名患者,5次分割进行治疗，在2周内提供25 Gy至44 Gy的辐射剂量。未观察到3级或4级不良事件或剂量限制性毒性。ORR为17.4%，中位反应持续时间(包括未证实的反应)为3个月，最长为4个月。6个月无病率为31%，中位生存期为6个月。
在同一作者随后的报告中，通过回顾性匹配的病例对照研究评估了西妥昔单抗联合SBRT的疗效。该研究比较了单独接受SBRT治疗的患者与同步接受SBRT和西妥昔单抗治疗的患者。SBRT的中位剂量为40 Gy，5次分割。结果显示，SBRT联合西妥昔单抗组的2年局部区域控制率(33.6%对49.2%，p = 0.009)和2年OS率(21.1%对53.3%，p = 0.031)均有改善。两组无4级、5级不良事件发生，1-3级不良事件发生率无显著差异。只有3例患者出现急性3级毒性(4.3%):SBRT组1例出现口干，而SBRT联合西妥昔单抗组2例分别出现吞咽困难和口干。
随后关于SBRT治疗复发性头颈癌的研究大多采用回顾性设计。剂量方案各不相同，但大多数研究使用的剂量范围从35-45Gy到4-5Gy不等。在一项多机构研究中，比较了197名接受SBRT治疗的患者和217名接受常规IMRT治疗的患者，SBRT的中位剂量为40 Gy，5次分割。SBRT组2年生存率为16.3%。基于递归划分分析(RPA)类进行子群分析。RPA I类包括第一次治疗后切除肿瘤>2年的患者;II类，距第一次治疗>2年未切除肿瘤或距第一次治疗<2年无器官功能障碍(定义为治疗前鼻饲或造瘘术);III类:距前一期病程≤2年且有器官功能障碍者。亚组分析显示，RPA III级患者的OS在SBRT和常规IMRT之间没有任何差异。RPA II类疾病患者的生存结局更为复杂。对于体积小于25 mL的小肿瘤或rT0-2肿瘤，剂量≥35 Gy的SBRT与中位剂量为60 Gy的IMRT的OS相似，但剂量<35 Gy的SBRT的OS较低，但差异无统计学意义(IMRT为50.3%，SBRT <35 Gy为14.4%，SBRT≥35 Gy为38.5%)。然而，对于体积大于25ml或rT3-4的大肿瘤，无论SBRT的总剂量如何，SBRT的OS都低于IMRT。SBRT组和IMRT组急性和晚期≥3级毒性相似。
最近的另一项1期试验研究了SBRT联合顺铂的疗效。SBRT剂量按以下顺序逐步增加:30 Gy5次分割，35 Gy5次分割，40 Gy，5次分割。顺铂在每次SBRT前以15mg /m2的剂量给药，在SBRT治疗过程中总剂量为75mg /m2。治疗18例患者后，2年OS率和2年LC率分别为22%和39%。28%的患者出现≥3级急性毒性反应。3例患者出现3级晚期毒性，包括吞咽困难、吸入性肺炎和出血。在40 Gy，5次分割中，未发生定义为≥4级毒性的剂量限制性毒性。在事后分析中，与接受<40 Gy的患者相比，接受40 Gy的患者局部区域控制得到改善(局部区域失败:33% vs 100%， p = 0.023)。
2. 决定SBRT时要考虑的因素
患者选择仍然是SBRT作为再程照射工具成功的关键。由于治疗时间短，SBRT可能使预期预后不良的患者受益。然而，为了实现长期的局部控制，在选择SBRT时应考虑足够的剂量传递和靶体积。先前的研究表明，5次分割，剂量> 35-40 Gy与较好的局部区域控制和OS相关。40 Gy，5次分割的剂量在生物学上相当于60 Gy的常规IMRT,ɑ /β比为10。在处方剂量时应考虑肿瘤位置、邻近关键器官和肿瘤大小等因素。如果病变不适合提供足够剂量的IMRT，常规IMRT可能是更好的治疗选择。
靶容积是另一个应该考虑的因素。在相同的剂量水平下，小体积肿瘤可以更成功地得到控制，从而允许以相对较小的毒性开出更高的剂量。匹兹堡大学的一项研究表明，与GTV >25 mL相比，≤25 mL的肿瘤具有更少的局部区域进展，这一结果已在先前描述的多中心研究结果中得到重复。另一项对137例患者进行分析的研究表明，靶体积> 20ml与OS明显恶化相关。肿瘤体积≤20 - 25ml的患者可以考虑SBRT，而不是常规的IMRT。然而，20 - 25ml的肿瘤体积太小，不能作为纳入标准。大多数研究没有将肿瘤体积作为纳入标准，或者将单个病变<60 mL，所有病变<100 mL的肿瘤纳入纳入。
颈动脉爆裂综合征(CBS)最显著的晚期并发症发生在再程照射的病例中，特别是当颈动脉的最大剂量超过34 Gy时。根据国际立体定向体放射治疗协会(International Stereotactic Body radiation Consortium)的调查结果，首次接受放射治疗的患者，最大剂量可达47 Gy。根据颈动脉周围病变的程度正确选择患者对于降低风险至关重要。此外，SBRT还有其他潜在的毒性，如骨和软组织坏死、吞咽困难、牙关紧闭、纤维化和脑坏死。
目前SBRT的局限性在于曾经接受过放疗的复发性头颈部鳞状细胞癌患者肿瘤放射耐药的发展。虽然剂量递增已被证明在改善预后方面是有效的，但下一个合乎逻辑的步骤似乎是使用放射增敏剂。与单独使用SBRT相比，添加3次剂量的西妥昔单抗（hree doses of cetuximab）已显示出令人鼓舞的结果，提供了2年的LC优势(49.2%对33.6%，p = 0.009)和OS优势(24.5个月对14.8个月，p = 0.03)。值得注意的是，未观察到3/4级毒性显著增加。目前，该策略正在二期临床试验中进行积极研究。为了验证这些发现，进行了一项前瞻性随机临床试验。
3. 建议
各种研究表明，在SBRT的情况下，对小体积(≤25 mL)，3-8次分割剂量范围35-50 Gy，可获得相当和良好的局部控制，并具有可接受的急性和晚期毒性。1年的LC在71% - 87%之间，1年的OS在60% - 78%之间。随着SBRT技术的进步，据报道，3-4级毒性的发生率低于10%-15%。晚期并发症如CBS是主要问题，特别是在高剂量和大容积SBRT照射的情况下。在决定是否给予SBRT之前，应仔细考虑肿瘤的体积、位置和处方剂量。
到目前为止，还没有前瞻性比较研究直接将SBRT与其他再程照射技术(如IMRT)进行比较，以确定哪种辐射方式能提供更好的LC率和更少的急性毒性效应。目前正在进行SBRT联合免疫疗法(免疫检查点抑制剂或西妥昔单抗)的临床试验。这为SBRT的未来研究提供了一条潜在的途径。
结论
对于脑肿瘤，老年人或体弱患者和1级胶质瘤的HFRT有相对充分的证据，包括3期随机对照试验。相比之下，在2级和3级脑膜瘤或复发性胶质瘤中没有高水平的HFRT证据。HFRT尚未广泛用于头颈癌，而且证据大多是回顾性的。对正常器官的晚期毒性的担忧使得治疗大分割时间表的头颈部患者变得困难。然而，1-2期试验的结果和回顾性数据正在积累。未来应进行前瞻性多中心研究。
