《International  Journal of Radiation Oncology Biolology and Physics》 杂志 2021年4月20日在线发表美国、巴西、意大利、瑞士、英国、日本、加拿大的Kristin J Redmond, Antonio Af De Salles, Laura Fariselli,等十二位专家联合撰写的指南《立体定向放射外科治疗术后转移瘤术后瘤腔：批评综述和国际立体定向放射外科学会（ISRS）实践指南。Stereotactic Radiosurgery for Post-Operative Metastatic Surgical Cavities: A Critical Review and International Society of Stereotactic Radiosurgery (ISRS) Practice Guidelines 》 （doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.04.016. ）。

目的:

本批评性综述的目的是总结单次分割立体定向放射外科治疗(SRS)和多次分割立体定向放射治疗(SRT)术后脑转移瘤切除瘤腔的的文献，并代表ISRS提出实践建议。

方法和材料:

使用Medline和Embase数据库，采用优选报告项目系统综述和荟萃分析(PRISMA)方法，检索报道SRS/SRT治疗脑转移瘤切除术后瘤床瘤腔的结果的文章，检索截止日期为2018年7月20日。仅收录有关术后脑转移瘤的前瞻性研究、共识指南和回顾性研究系列研究，至少有100例患者被认为符合条件。

结果:

通过Embase和Pubmed检索，检索到共157篇，选择其中的77篇，对55篇文章中的23篇进行全文筛检。8项回顾性研究系列、1项II期前瞻性研究、3项随机对照试验和1篇勾画共识被认为适合纳入研究。数据表明，对手术瘤腔采用处方剂量30-50 Gy EQD2₁₀、50-70 Gy EQD2₅和70-90Gy EQD2₂的SRS/SRT治疗，局部控制率在60.5%到91%之间(中位数80.5%)相关。随机数据表明，与观察相比，单次分割SRS提高了局部控制；与WBRT相比，认知结果改善。术后背景下进行SRS/SRT治疗的毒副作用是有限的，并在此进行回顾。

结论:

尽管随机数据引起了人们对相比全脑放疗（WBRT）,SRS治疗切除术后瘤腔局部控制较差的关注的，但这些发现可能是由SRS组使用的保守的处方剂量等因素驱动的。回顾性研究表明，单次分割SRS和大分割SRT治疗对术后脑转移瘤有较高的局部控制率。而暂缓（withholding）WBRT治疗，有优越的神经认知情况，且没有生存劣势，ISRS推荐将SRS作为符合条件的术后患者的一线治疗。新数据表明，，特别是对于大的肿瘤瘤腔体积/直径和术前直径大于2.5 cm的患者，与单次SRS相比，分割SRT可能提供更好的局部控制。

介绍

Patchell和他的同事们在1990年报道了第一项具有里程碑意义的研究，随机选择孤立性脑转移瘤患者接受单独的全脑放疗(WBRT)或手术后再全脑放疗治疗，他们报告了接受手术的患者在局部控制率(LC)和总体生存期(OS)方面有显著改善。Patchell等人在1998年报道了第二个里程碑式的研究，将术后患者随机分为观察组和辅助WBR组T，并报道关于局部控制率(LC)的显著获益。因此，几十年来，手术一直被认为是孤立性脑转移、控制颅外疾病得到和一般身体状态良好的患者的标准治疗。

在现代实践中，单次分割立体定向放射外科治疗(SRS)和多次分割立体定向放射治疗(SRT)已经成为一种无创治疗方法，可提供较高的局部控制率。因此，手术通常只适用于大于2cm的单发转移瘤、出血的、有症状的肿块占位效应或中毒性水肿、耐放射性组织学或需要进行组织诊断的患者。手术后的标准医疗是基于历史上讨论过的助WBRT的随机试验辅，但最近应用SRS和SRT治疗手术瘤床对这一标准提出了挑战。尽管早期采用者开始使用单次分割SRS或最多达5次分割的SRT治疗手术瘤腔，但直到2018年，专门的随机试验才被报道。

本系统综述的目的旨在代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)指南委员会，总结当前SRS和SRT治疗脑转移切除术后瘤腔的的文献，并为治疗提供建议。

方法

采用系统综述和荟萃分析优选报告项目(PRISMA)方法对文献进行系统综述。

检索策略:

使用Medline和Embase数据库检索SRS和SRT治疗脑转移瘤术后瘤床切除瘤腔后报告结果的文章，检索截止日期为2018年7月20日。关键词:术后立体定向放射外科(postoperative stereotactic radiosurgery[SRS])、切除瘤腔立体定向放射外科术(resection cavity   SRS)、分割立体定向手放射外科治疗切除的脑转移瘤（fractionated stereotactic radiosurgery for resected brain metastases），伽玛刀治疗术后脑转移瘤（Gamma Knife for post-operative brainmetastases ），射波刀治疗术后脑转移瘤（Cyberknife for post-operative brain metastases）。

收录仅针对术后脑转移瘤前瞻性研究、共识指南和回顾性系列研究，至少有100例患者，且以英文撰写的期刊文章形式发表，被认为是符合要求的的。

结果评价:

主要测量结果是局部控制率。此外，记录关于肿瘤组织学、技术、计划靶体积(PTV)边缘扩展(margin)、中位随访时间、既往WBRT、远处脑实质失效率、软脑膜疾病发生率、总体生存率、处方剂量和分割次数等数据，放射性坏死率和其他晚期毒副反应。

等效效应剂量(EQD)

采用n (EQD2n)的α/β (α/β)计算2Gy分割的等效效应剂量，并使用以下公式比较不同剂量和分割方案的结果:，其中X为参考分割的规模大小，本文定义为2Gy, d为参考治疗方案的每次分割吸收剂量，D为参考治疗方案的总吸收剂量。根据van Leeuwen和他的同事们提出的α/β比值(α/β为2、5和10)计算3个值来代表一个可信的α/β范围。

结果

图1所示为PRISMA检索到的详细信息。初步数据库筛选共确定212篇候选引文(157篇来自Embase，55篇来自Pubmed)。去除重复稿后，选取<100例患者的回顾性研究系列和非英文文稿共100篇进行全文筛选。进一步的回顾被用来去除那些报道完整的脑转移瘤和切除瘤腔的结果，以及那些没有重点关注SRS/SRT治疗的摘要、手稿。最终，共有13篇文稿被认为可以入选。其中包括8项回顾性研究、1项II期前瞻性研究、3项随机对照研究和1项轮廓勾画共识研究。

患者和靶区特点:

3个随机对照试验包括单独放疗初始（naïve）患者被认为是值得注意的研究，总结在表1。回顾性和单臂II期临床试验共纳入1187例患者的1248处肿瘤瘤床。所选研究的具体情况及其他相关信息列于表2。其中6例排除接受过WBRT的患者，有一项研究没有报道这些数据。其中3项回顾性研究允许既往接受过WBRT的患者，接受WBRT治疗的患者中位数为15%(范围:3%-39.2%)。处方剂量如表3所示，但一般范围为30-50 Gy EQD2₁₀、50-70 Gy EQD2₅和70-90 Gy EQD2₂，以1-5次分割照射。其中6项研究使用了基于LINAC的系统，2项研究使用了伽玛刀，1项研究使用了机器人平台。其余的则采用了多种技术。

肿瘤控制结果

总的来说，处方剂量30-50 Gy EQD2₁₀、50-70 Gy EQD2₅和70-90 Gy EQD2₂与局部控制率相关，但需要正式的比较研究来评估两种方案之间的肿瘤控制率和毒副作用结果。

图2显示了本文中回顾性和前瞻性系列研究的肿瘤控制结果。在整个系列中，肿瘤瘤床切除瘤腔的中位局部控制率(图2A)为80.5%(范围:60.5-91%)。

I级循证水平数据表明，术后单次分割SRS与脑转移瘤手术切除术后较好的局部控制率相关。具体来说，Mahajan和他的同事们在术后将随机132例患者分为观察组和单次SRS组。他们报告了观察组12个月局部控制率为43%和SRS组的为73%(p=0.015)。同样重要的是，两组患者的总体生存率没有差异。

有趣的是，最近的一项随机研究表明，术后SRS治疗后1年的局部控制率为61%，而接受WBRT的患者为81%。重要的是，两组患者的总体生存期没有差异，两组患者的中位生存期约为12个月。尽管产生这种结果的原因尚不清楚，但有可能是对较大的瘤腔处方照射剂量保守(仅为12-14Gy)所致，因为单次分割12-14Gy的生物效应剂量低于WBRT组(10次分割30Gy或15次分割37.5Gy)的处方剂量。此外，该研究使用RECIST标准来评估应答反应，其中SRS诱导的假进展可能被错误地归类为真实进展。

此外，这些随机III期试验提示了肿瘤体积和局部控制率之间的关系。具体来说，Mahajan报告术前肿瘤小于2.5 cm的患者12个月局部复发率为91%，但在较大的肿瘤降至40-46%。这些数据表明，单次分割SRS与对小的切除瘤腔的良好的局部控制率相关。但考虑到切除瘤腔体越大，局部控制率越差，分割方案可能更适合于术前肿瘤大于2.5 cm的患者。这些数据得到了包括Minniti及其同事发表的回顾性系列研究的支持，该系列研究显示，对于大于3cm的大的切除瘤腔体积，采用27Gy3次分割治疗方案时，1年和2年的局部控制率分别为93%和84%。同样，最近的一项肿瘤控制率分析证实，对于PTVs大于12-17cc的切除瘤腔体积，SRS/SRT治疗后有较高的复发率，但伴有强的剂量反应。鉴于对直径2至3厘米和直径大于3厘米的肿瘤先前估计为1次分割分别为18Gy和15Gy的最大单次耐受剂量，这些数据表明，分割SRT方案对安全照射大的切除瘤腔体积提供较高的生物效应剂量可能是必要的。在这种情况下,Soliman和他的同事报告一年局部控制率为84%。对一个术前肿瘤大小大于3 cm的患者队列采取5次分割大分割SRT治疗切除术后瘤腔位处方剂量30 Gy(范围25 - 35 Gy的一年局部控制率为57%。

远处脑部失效和软脑膜播散:

在对患者选择使用SRS/SRT而不是WBRT进行局灶性治疗时，一个重要的考虑因素是发生新的脑转移的风险。在所有研究中，接受SRS治疗的患者发生远处脑部失效的中位百分比为54%(范围35.5%-68%)(图2B)。随机数据证实接受SRS治疗的患者新的脑转移瘤发生率高于接受WBRT治疗的患者的(35.5% vs. 10.8))。然而，WBRT缺乏生存获益，表明患者可以在不影响其长期癌症预后的情况下成功获救，这表明推迟或避免使用WBRT以尽可能长时间地保留神经认知功能是合理的。

关于SRS治疗术后切除瘤腔的的另一个主要关注是软脑膜失效的风险，因为手术操作可能会导致种植播散。SRS/SRT治疗后发生软脑膜疾病的患者中位百分比(图2C)为14%(范围:7.2-22.8%)，高于SRS治疗完整转移瘤后的系列总结结果。然而，随机数据并没有显示接受SRS治疗的患者比WBRT患者发生软脑膜失效的风险较高(分别为7.2% vs. 5.4%)。目前还不清楚如果这可能与手术技术、以及跨研究使用的随访成像技术规范和/或软脑膜疾病（LMD）定义的变化相关,但是腔值得进一步调查减少这种风险的方法,SRS治疗切除术瘤腔后发生LMD的病人的挽助 ,并将在讨论部分进行了分析。

神经认知结果:

Brown和同事将194例患者随机分为单次分割SRS治疗组和WBRT组两组，发现SRS组和WBRT组6个月的认知退化率分别为52%和85% (p=0.0003)。此外，两组之间的总体生存率也没有差异。本研究表明，接受SRS肿瘤的患者比接受SBRT的患者有更好的认知功能保留。尽管如此，值得注意的是，Brown研究的结果不同于今年早前Kepka及其同事发表的较小的随机对照研究所报告的。该研究报告了在SRS治疗和WBRT治疗后2年的神经失效率分别为75%和62%，以及SRS和WBRT治疗后神经死亡率累计发生率分别为66%和31%。这些看似矛盾的发现的一个假设是，Kepka研究只招募了59例患者，因此，在检测SRS的非劣效性方面不够有效。此外，SRS的潜在局部控制效益将来自剂量的递增增加，但WBRT组10次分割30 Gy的生物效应与本研究SRS/SRT组1次分割15Gy或5次分割25 Gy的生物效应相当。因此，在SRS剂量中神经系统失效的损害和神经性死亡的较高风险可能至少部分是由于较小的靶体积接受的剂量不足所致。此外，2个研究组没有关于肿瘤大小的数据报道，但我们现在了解到，如上文肿瘤控制结果部分所讨论的术前肿瘤大小是局部控制的一个重要驱动因素。

其他毒性:

图3显示了所报道的所有研究的放射性坏死率。不同研究对放射性坏死的定义各不相同，但最常见的是没有分级的，包括有症状和无症状的患者，凭放射影像学诊断而不是病理证实的。据报道，患者中位放射性坏死发生率为19%(范围:0-28%)。其他晚期毒性仅在2项随机研究和1项回顾性研究中有报道，但包括3-5%的认知障碍，3-9%的听力障碍，3%的癫痫发作，3%的类固醇依赖持续4个月以上。

靶区勾画

一个单独的轮廓勾画共识文稿已经发表。其中建议临床靶体积(CTV)应，以术后T1钆剂后加权MRI为基础，包括整个对比增强的手术瘤腔及手术通路。作者建议术前累及硬脑膜的肿瘤应在术前肿瘤累及区域外有5- 10mm的边缘扩展，而未接触硬脑膜或接触静脉窦的肿瘤应分别沿着骨瓣或静脉窦包括1- 5mm的边缘扩展。在计划靶体积(PTV)的边缘扩展方面，本文纳入的大多数研究采用2-3 mm径向扩展。然而，在关于边缘扩展大小与肿瘤控制率和放射性坏死之间的关系还需要更多的数据。同样重要的是，这些建议代表了专家的意见。最近的一项对失效模式的分析证实，100%的瘤腔中肿瘤体积与硬脑膜接触，最终发生局部复发，但只有67%在治疗后得到了控制。尽管如此，额外正式模式的失效分析对于验证这些建议是必不可少的。