《Neurosurgery》杂志 2024 年10月28日在线发表美国University of Virginia的Salem M Tos, Georgios Mantziaris , Ahmed Shaaban ,等撰写的《降低免疫治疗或靶向治疗下黑色素瘤脑转移患者的立体定向放射外科剂量：单中心经验。Stereotactic Radiosurgery Dose Reduction for Melanoma Brain Metastases Patients on Immunotherapy or Target Therapy: A Single-Center Experience》（doi: 10.1227/neu.0000000000003239. ）。
评论
本研究对2009年至2022年间接受单次伽玛刀放射治疗的194例黑色素瘤脑转移患者进行了单中心回顾性分析，评估了放射影像学局部控制率和并发症与放射外科边缘剂量的关系。一组患者接受与AS- TRO指南一致的剂量治疗，另一组患者接受较低的放射外科边缘剂量。评估与放射外科剂量相关的全身治疗包括放射手术后4个月内使用免疫治疗，BRAF抑制和使用其他酪氨酸激酶抑制剂。
有些令人惊讶的是，在接受低放射外科边缘剂量治疗的队列中，放射外科治疗后在5年随访期间，使用RANO BM标准的放射有效学局部控制率是稳定的，但在接受建议放射外科剂量治疗的患者中，甚至在放射外科治疗后2年也出现了失效。免疫治疗、BRAF抑制或其他酪氨酸激酶抑制剂对局部控制没有明显的影响。
接受符合ASTRO指南的放射外科边缘剂量治疗的患者接受免疫治疗的局部控制率在统计学上较低。放射影像学放射副反应（肿瘤周围脑水肿和放射性坏死）在接受ASTRO指南一致的放射外科剂量治疗的患者中更有可能发生，并且随着肿瘤体积的增大，放射影像学副反应的发生率更高。使用BRAF抑制或其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者更容易发生放射副反应，而同步使用免疫治疗的患者则不太可能发生放射副反应。放射外科是治疗黑色素瘤脑转移的有效手段。接受较低放射外科边缘剂量治疗的患者具有较好的局部控制和较低的放射副反应，这一发现应推动进一步评估黑色素瘤和其他脑转移瘤的放射外科剂量分级方案。NRG-BN013正在前瞻性评估与ASTRO指南一致的治疗脑转移瘤的单次放射外科到3次放射外科的剂量。阐明辐射剂量和分割对分子通路（如cGAS-STING）和肿瘤微环境的影响将有助于我们在未来提供更适当的医疗。
背景和目的：
当联合免疫治疗或靶向治疗，按美国放射肿瘤学学会(ASTRO)-指南的建议剂量（SD）进行立体定向放射外科（SRS）治疗黑色素瘤脑转移瘤时，有较好的局部控制，但有较高的放射副反应（ARE）发生率（ Better local control but higher rates of adverse radiation events (ARE) have been reported when combining American Society for Radiation Oncology (ASTRO)-guideline-suggested dose (SD) stereotactic radiosurgery (SRS) with immunotherapy or targeted therapy for melanoma brain metastases.）。本研究的目的是探讨以与ASTRO指南相比较低的处方剂量，治疗同步接受免疫治疗或靶向治疗的黑色素瘤转移患者，单次分割SRS治疗的疗效和安全性。
黑色素瘤是继乳腺癌和肺癌之后第三常见的转移到脑部的肿瘤约60%的弥散性皮肤黑色素瘤患者存在脑转移，在尸检结果中，这一比例上升至近90%最近的研究结果表明，免疫治疗药物或其他靶向治疗（例如，BRAF或丝裂原活化蛋白激酶[MEK]抑制剂）可在6个月内提供约30%至50%的颅内缓解率，中位生存期为14.9个月，5年生存率高达21.5%。特别是对于有症状的黑色素瘤脑转移（MBM）患者，尽管全身治疗取得了进步，但仅靠药物治疗仍难以实现有效的颅内控制，因此，立体定向放射外科（SRS）对于延长MBM的生存期和实现局部控制（LC）仍然至关重要。虽然一些已发表的研究表明，将SRS与免疫治疗或靶向治疗相结合可以更好地控制病变，但一些研究报告称，特别是当处方较高的SRS治疗剂量时，放射性坏死（RN）率增加了20%。每个病变直径的边缘剂量已成为潜在有价值的SRS计划参数。从那时起,几项研究已经使用单次分割SRS治疗，剂量范围< 20毫米转移瘤的按20到24Gy,20至29毫米的转移瘤按18 Gy,30至40毫米的转移瘤按15 Gy。根据这些研究,美国放射肿瘤学协会(ASTRO)表明,转移瘤的处方剂量的最大直径< 20毫米,20到29毫米,30到40毫米分别是20到24 Gy, 18 Gy, 15 Gy。本研究的主要目的是探索较低处方剂量的单次分割SRS治疗在同时接受免疫治疗或靶向治疗的MBMs患者提供相当的病变控制和最小化放射副反应（ARE）方面的潜力。
方法：
我们对2009年至2022年间接受SRS治疗的194例患者进行了回顾性、单中心研究。倾向评分匹配后，71例患者的292个转移灶被纳入ASTRO-SD组（<2 cm 20-24 Gy，≥2至<3 cm 18 Gy）， 33例患者的292个转移灶被纳入降低剂量组（RD, <2 cm <20 Gy，≥2至<3 cm <18 Gy）。
研究设计、人群和结果
这是一项单中心、回顾性队列研究，旨在评估同步接受免疫治疗/靶向治疗的黑素瘤脑转移患者减少SRS剂量的结果。该研究获得了机构伦理审查委员会（14220）的批准；由于该研究的回顾性性质，患者同意被放弃。该研究分析了2009年至2022年间接受伽玛刀SRS治疗的194名患者的数据。研究的患者流程图如图1所示。根据加强流行病学观察性研究报告的要求，采用标准化电子表格格式收集了24项数据。收集的数据包括原发肿瘤的组织病理学特征、全身和颅内疾病负担、治疗相关变量（处方体积和辐射剂量、全身治疗）和随访数据（局部肿瘤控制、ARE（如病灶周围水肿/RN）和后续治疗）。放射外科与免疫治疗/靶向治疗同步进行的定义是在患者积极接受全身治疗时进行，或在开始后4周内进行SRS治疗。该研究的主要目的是评估SRS治疗后局部进展率和放射性变化。
图1。病人流程图。RD，降低剂量；SD：建议剂量；SRS,立体定向放射外科；WBRT ，全脑放疗。
采用神经肿瘤学脑转移反应评估标准评估局部控制；通过影像学检查（灌注MRI或[18F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描）或组织病理学诊断RN。根据放射治疗肿瘤组（RTOG）分级系统对毒性进行分类。LC被定义为稳定，部分或完全缓解，靶标进展被定义为根据神经肿瘤学脑转移反应评估标准的进展性疾病。我们中心放射外科治疗脑转移瘤的方法先前已作过介绍。脑转移患者通常在SRS治疗后的第一年每隔2- 3个月随访一次，之后每隔3- 6个月随访一次。随访时，对患者进行临床和放射影像学评估，通常使用脑MRI进行对比和不进行对比。Astro指南处方SRS剂量定义为：< 20mm转移灶按20 -24Gy， 20 - 29mm病灶按18 Gy， 30 - 40mm肿瘤按15 Gy。降低处方剂量定义为：≤20 mm转移瘤按<20 Gy， ≤20 -29 mm转移瘤按<18 Gy， ≤30- 40 mm转移瘤按<15 Gy。
统计分析与结果
本研究对治疗MBM的两种不同剂量方案进行了比较。ASTRO建议剂量（SD）组遵循ASTRO指南的指导方针，而第二组（降低剂量[RD]）采用减少处方剂量治疗。频率和百分比用于表示分类变量，而IQR的中位数（25 -75百分位数）用于报告连续变量。必要时使用Pearson χ2和Fisher精确检验对分类变量进行比较。采用Wilcoxon秩和检验比较连续变量。p值为0.05或更低被认为具有统计学意义，不进行数据代入。所有分析均在R Studio中使用R语言和“gtsummary”、“MatchIt”和“tidycprsk”包进行。以“最佳”技术在治疗转移水平上进行匹配过程；SD组和RD组按1:1的比例配对，不进行替换，使用分级预后评估、处方量和转移直径得出的倾向评分。由于系统性疾病进展导致死亡的高概率和尽管LC仍经常使用全脑放射治疗，我们使用竞争风险方法进行单变量和多变量分析。这些方法采用Fine和Gray方法，考虑了竞争事件对主要结果的影响。采用亚分布和原因特异性风险模型进行回归分析。为了解释全身治疗对局部肿瘤控制率和ARE的影响，我们对不同类型的靶向治疗和免疫治疗方案进行了分层。
结果：
两组患者的中位内径（5.4 vs 5.2 mm, P = 0.6）、处方容积（0.2 vs 0.2 cm3, P = 0.2）和影像学随访（11 vs 12个月，P = 0.2）相似。SD组进展性转移的累积发生率明显高于RD组（P = 0.018）。在多变量分析中，较高的处方量和ASTRO建议的辐射剂量与局部进展相关。与RD组相比，影像学上的AREs在SD组更常见（8.6% vs 3.1%, P = 0.005）。BRAF和其他酪氨酸激酶抑制剂的同步使用、较高的处方量和ASTRO建议的辐射剂量与放射影像学ARE的风险增加相关。
匹配队列中的患者和MBM特征
使用倾向评分匹配分析了104例患者584个转移瘤；RD组有33例292个转移灶，SD组有71例292个转移灶（表1）。两组间BRAF分布（SD组为48.2%，RD组为64.4%,P < 0.001）和原发性程序性死亡配体1阳性状态（SD组为47.5%，RD组为34.8%,P = 0.014）差异有统计学意义。与SD组相比，RD组每次治疗的转移瘤数目显著增加，中位数为10 vs 5 （P < 0.001）。然而，SD组和RD组之间的转移瘤直径没有显著差异(中位数，5.4 mm vs 5.2 mm；P = .6)。与SRS治疗同时使用的系统治疗方案也有显著差异（P < 0.001）。SD组292例转移瘤患者中，8.6%的患者同步接受BRAF治疗，15.1%的同步接受BRAF/MEK抑制剂治疗，71.9%同步接受免疫治疗。同样，在RD组中，3.1%的患者同步接受BRAF抑制剂治疗，23.3%的患者同步接受BRAF/MEK抑制剂治疗，70.9%的患者同步接受免疫治疗，2.7%的患者同步接受BRAF/MEK抑制剂和免疫治疗。
表1。患者及治疗特点
SRS治疗剂量学参数
与SD组相比，RD组患者每次治疗的转移瘤数目显著增加（中位数4 vs 2， P = 0.002）。尽管治疗的转移瘤数目存在差异，但两组的转移瘤直径分布相同；两组小转移灶（<20 mm，各n = 277例）和中转移灶（20 ~ 30 mm，各n = 15例）数目相等（P > 9）。
局部控制和预测
两组间的中位x线随访时间无统计学差异（11个月vs 12个月，P = 0.2）。两组间转移灶对治疗的局部反应差异有统计学意义（P = 0.002）。在SD组中，LC为86.6%（31.5%为消退，55.1%为稳定），而13.4%的转移为进展。在RD组，LC为93.2%（42.8%为回归，50.4%为稳定），6.8%为进展。在6个月、12个月、24个月、36个月、48个月和60个月时间点，SD组进展性转移的累积发生率显著高于RD组(P = 0.018；图2A)，尤其是直径< 20mm的病变组(P = 0.002；图2B和2C)。SD组从6个月时的9.9%增加到60个月时的20%。相比之下，RD组保持相对稳定，从6个月时的7.6%到60个月时的8.2%（表2）。此外，当患者接受免疫治疗时，SD组进展性转移的累积发生率明显较高（P = 0.014，表2）。在多变量分析中，在对免疫治疗、BRAF抑制剂和其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）使用的3个模型进行调整时，较高的处方体积与局部进展风险增加显著相关。与SD组相比，RD组的风险也继续显著降低。同时使用免疫治疗、BRAF抑制剂或其他TKIs对局部肿瘤控制没有显著影响（表3）。
图2。累积发生率函数图描述了美国放射影像肿瘤学会指南中SD组与RD组局部进展随时间的累积概率。在A整体队列（P = 0.018）和B小尺寸（<20 mm）队列（P = 0.002）中，SD组肿瘤进展的累积概率显著高于SD组。局部进展率在C中等（20-30毫米）队列中没有显著差异（P = .14）。RD，降低剂量；SD，建议剂量
表2。局部控制和不良辐射事件结果在不同时间点的病变大小和全身治疗分层。
表3。局部转移进展的亚分布和病因特异性单变量和多变量分析。
图3。累积发生率函数图描述了美国放射肿瘤学会指南中放射影像学ARE随时间的累积概率SD组与RD组。在A整体队列（P = 0.003）和B较小（<20 mm）队列（P < 0.001）中，SD组放射影像学ARE的累积概率显著高于SD组。在C -中型（20-30 mm）队列中，放射影像学ARE率无显著差异（P > 9）。ARE，放射副反应；RD，降低剂量；SD，建议剂量。
SRS毒性、RTOG分级和预测因素
与RD组相比，影像学上的AREs在SD组更常见（8.6% vs 3.1%, P = 0.005）。然而，毒性类型的分布没有显著差异，包括病灶周围水肿，RN或两者的组合（P = 0.13）。RTOG分级系统测量的每位患者毒性等级在两组之间也无显著差异（P =0 .9）。
SD组和RD组发生3级及以上RTOG毒性的风险分别为11.2%和3% （P = 0.2）。SD组的SRS影像学ARE累积发生率显著高于SD组（Gray检验，P = 0.003，图3A），尤其是病变直径<20 mm组(P = 0.001；图3B和3C)。SD组的SRS毒性率从6个月时的7.2% （95% CI: 4.4%- 11%）上升到24个月时的11% (95% CI: 7.1%-16%)，此后保持稳定。相比之下，RD组的SRS毒性率一致为2.9% (95% CI：1.3%-5.7%)（表2）。此外，当患者接受BRAF抑制剂（P = 0.001，表2）或其他TKI抑制剂（P < 0.001，表2）治疗时，SD组放射影像学ARE的累积发病率显著更高。在多变量分析中，在对免疫治疗、BRAF抑制剂和其他TKI使用的3个模型进行调整时，更高的处方量与放射影像学ARE的风险增加显著相关。与SD组相比，RD组的放射影像学ARE风险也继续显著降低。BRAF(亚分布危险度[SDH] = 3.41, 95% CI = 1.61 - 7.24, P =0 .001；风险比(HR) = 1.42, 95% CI = 1.23 - 1.62, P < .001)和其他TKI抑制剂(亚分布风险[SDH] = 3.09, 95% CI = 1.42 = 6.76, P = 0.005；HR = 3.22, 95% CI = 1.51-6.86, P = 0.003)与放射影像学ARE风险增加相关，而免疫治疗(SDH = 0.31, 95% CI = 0.15-0.65, P = 0.002；HR = 0.28, 95% CI = 0.14-0.59, P < 0.001)与较低的风险相关（表4）。
表4。不良放射事件的亚分布和原因特异性单变量和多变量分析（Per Metastasis分析）
讨论：
这项回顾性的单中心研究探讨了与ASTRO指南建议的剂量相比，用降低剂量的SRS治疗MBM的转移患者中LC和ARE的匹配队列。我们的研究结果表明，与ASTRO-SDs相比，使用降低剂量（RD）的SRS可能导致至少相同的LC和降低的毒性。因此，降低SRS治疗剂量，结合免疫治疗或靶向治疗，似乎可以通过最小化副反应，同时保持小的（<20 mm）和中等的（20- 30 mm）转移瘤的高LC来提高治疗率。
局部控制、局部失效和预测因素
脑转移瘤直径、SRS剂量和LC之间的关系是至关重要的，特别是在考虑同步进行全身治疗时Lehrer等对919例接受SRS治疗联合或不联合免疫治疗的脑转移瘤进行了荟萃分析，重点关注1年的LC率。研究显示，单独接受SRS治疗的患者1年LC率为67.8%，而同时接受免疫治疗的患者1年LC率明显更高，为89.2%。这些发现强调了SRS联合免疫治疗改善LC的协同作用。Chao等报道，剂量在15- 18 Gy和22-24 Gy之间的LC分别为62%和92%。Vogelbaum等的回顾性分析强调了SRS剂量对不同大小脑转移瘤LC的影响。对于直径< 20mm的转移瘤，24 Gy的单次分割SRS治疗剂量在1年内产生85%的LC率。相比之下，对于20 - 30毫米的转移瘤，18 Gy的剂量可实现1年LC率49%。这些发现说明了根据脑转移灶的大小调整SRS剂量以优化LC的重要性。
Alzate等在当代全身治疗的背景下研究了低剂量SRS治疗脑转移瘤的有效性和安全性。本研究中中位肿瘤体积为0.037 mL，中位剂量为14 Gy。他们报告了1年和2年的累计失效率分别为6%和12%。我们的研究表明，对于中位转移瘤直径为5.2 mm、中位体积为0.2 cm3的患者，RD组的中位处方剂量为18 Gy，取得了比预期更好的结果。具体来说，6个月和12个月的累积局部病变进展率为7.6%，而SRS治疗后60个月的累积局部病变进展率仅略高于8.2%。相比之下，SD组在相同时期内表现出更高的局部肿瘤进展率，SD组使用较高的中位处方剂量（22 Gy）治疗中位直径和处方体积相当的转移灶。这些结果表明，RD方案可能提供的LC至少相当于或不低于ASTRO-SD方案。
将我们的结果与以前的研究进行比较是具有挑战性的，因为关于剂量低于ASTRO建议的结果的已发表数据有限。可以想象，较低处方剂量下最初令人困惑的较好的LC率可能归因于两组使用的不同全身治疗方案。我们的机构逐渐转向降低处方剂量，以尽量减少ARE；新的中枢神经系统穿透性全身治疗的出现补充了这种转变在我们中心选择RD的其他原因包括在关键部位存在转移，以及放射外科治疗较多的脑转移瘤，导致单次SRS治疗的患者累积颅内治疗体积较高，颅内V12更高。
SRS毒性、RTOG分级和预测因素
SRS联合免疫治疗和/或靶向治疗对放射毒性的影响仍然是一个有争议的话题，一些研究报告的3级或更高的毒性为5%至24%。RTOG研究还发现，对于20mm或更小的肿瘤，在接受24 Gy的辐射剂量后，12%或更多的患者经历了严重的神经损伤（3级或更高）。因此，这种组合产生的毒性的真实程度仍然没有定论。在我们的研究中，SRS治疗 影像AREs在SD组的（8.5%）明显高于RD组的（3.1%）（P = 0.005），特别是在病变直径< 20mm组。然而，观察到的毒性类型没有显著差异，例如病灶周围脑水肿，RN或两者的组合。RTOG毒性分级（3级或更高）显示SD组的发生率为11.2%，而RD组为3%，但差异无统计学意义（P = 0.2）。此外，我们的研究发现，处方体积、处方剂量和V12的增加与放射性改变的风险增加显著相关，与现有文献一致。
大分割SRS治疗越来越多地用于治疗大体积脑转移瘤，以降低毒性并保持高LC率。ASTRO目前建议对超过3cm的完整病变进行大分割SRS 治疗（27 Gy / 3或30 Gy / 5）。在Schaue等的动物模型研究中，连续41次7.5 - 10 Gy剂量可导致Treg细胞下调并具有免疫刺激作用；他们得出结论，在产生免疫力和诱导Treg抑制方面，几次中等剂量优于单次高剂量。尽管如此，关于与新的全身治疗同时使用的最佳放射方案的患者结果数据仍然缺乏。
局限性
本研究的主要局限性包括其回顾性、单一中心的数据、黑色素瘤脑转移患者的临床异质性以及不同剂量组间全身治疗使用的差异。由于符合研究标准的病灶数量有限，我们无法对> 3cm的转移瘤进行严格的分析。研究中使用的同时治疗的定义（4周）已经在之前的几个放射外科系列中使用；虽然这可以更好地比较报告的结果，但它没有考虑间隔的影响，SRS治疗的时间与最后一次给量或药物半衰期（timing of SRS regarding the last administered dose, or drug halflife.）。此外，引入穿透中枢神经系统的系统治疗方案的新组合，如BRAF/MEK抑制剂，可能允许使用减少的处方剂量，同时仍然提供相当的LC。
随着时间的推移，使用减少处方剂量的转变也在引入，这可能反映了治疗医生之间不同的治疗偏好。使用减少剂量的决定也可能与对较高剂量下的高V12 Gy的担忧有关。此外，RTOG 90-05和RTOG 9508研究以及ASTRO指南依赖于有限的前瞻性数据，可能无法解释原发肿瘤类型、分子靶点、全身治疗和患者特异性因素之间复杂的相互作用。无论原发肿瘤的组织病理类型如何，这些指南都是推荐的，而我们的研究特别关注黑色素瘤脑转移。需要更多的研究，如正在进行的放射外科剂量减少免疫治疗脑转移（RADREMI）研究，以确定SRS与免疫治疗或靶向治疗联合的最佳直径和剂量。
解释：当与免疫治疗和靶向治疗同时进行时，与目前黑色素瘤脑转移患者的SDs相比，降低剂量的SRS提供了至少相同的LC率。
概括性：这些结论可能不适用于大于3cm的转移瘤患者，以前接受过全脑放射治疗的患者或接受过其他形式局部治疗的病变，如切除术或SRS治疗。
结论：
本研究提供的证据表明，与按目前指南的- 建议剂量（SD）相比，降低剂量（RD）的 SRS在治疗黑色素瘤脑转移时可以提供较低的毒性率，同时保持较高的局部控制性。
对于同步接受免疫治疗或靶向治疗的MBM患者，本研究提供的证据表明，与ASTRO指南- 建议剂量（SD）相比，降低剂量（RD）的 SRS在治疗小的（直径<2 cm） MBM时可以提供较低的毒性率，同时保持较高的LC。RD组的累积毒性发生率显著降低，而LC至少与ASTRO-SD的相当。这些发现强调了在现代全身治疗和癌症治疗时代重新评估SRS剂量策略的必要性。
