《Neurooncology Advances》杂志 2024 年2月在线发表德国University Hospital Tübingen的Raphael Bodensohn , Erik Haehl , Claus Belka , Maximilian Niyazi 撰写的《脊柱肿瘤的分割放疗：关于脊髓胶质瘤、室管膜瘤和脑膜瘤的文献综述。Fractionated radiotherapy for spinal tumors: A literature review regarding spinal glioma, ependymoma, and meningioma》（doi: 10.1093/noajnl/vdad158.）。
放射治疗在成人原发性脊柱肿瘤的治疗中起着至关重要的作用。然而，由于这些肿瘤类型的罕见性，关于最佳治疗适应证和辐射剂量的文献有限。许多治疗建议都是根据颅脑的同类推断出来的，颅脑同类有更多的可用数据。尽管缺乏前瞻性数据，但在获得更全面的数据之前，大量回顾性研究为指导治疗决策提供了有价值的见解。这篇综述提供了最相关文献的概述，特别关注在放射治疗的背景下对脊柱胶质瘤，室管膜瘤和脑膜瘤的作用。
脊柱肿瘤在成人中是一种非常罕见的疾病，估计每年每100万人中只有1例左右。除外科手术外，放射治疗（RT）在治疗这些肿瘤中起着重要作用。然而，最重要的是要认识到脊髓对辐射暴露异常敏感，这构成了引起脊髓病的重大风险。这些并发症会大大降低病人的生活质量，甚至会危及生命在为脊柱肿瘤治疗开出治疗剂量时，必须仔细考虑这种固有的敏感性。根据QUANTEC（临床正常组织效应定量分析）估计，在考虑2Gy的等效剂量时，50Gy、60Gy和69Gy的剂量水平预计脊髓病的可能性分别为0.2%、6%和50%.对于位于脊髓外的疾病，脊髓常见的常规剂量约束通常确定为45Gy。其目的是将脊髓病的潜在风险降至最低，特别是脊髓是一个危及器官。在脊柱放射治疗的背景下，需要更高的剂量来实现有效的局部控制。因此，通常使用高达54Gy的剂量，尽管它们有大约1%-2%的脊髓病风险为了证明这种风险是合理的，必须达到一定程度的治疗成功。
放射性脊髓病(radiation-induced myelopathy)主要有两种类型：早期和晚期脊髓病(early and late myelopathy)。早期脊髓病通常在放疗后2-4个月出现，与高剂量相比，与大体积的脊柱相关它通常表现为剧烈的疼痛，即L ' Hermitte综合征，几个月后大多会自我限制。晚期脊髓病与较高的辐照剂量有关，常导致严重的神经功能障碍，并可能是永久性的治疗通常包括皮质类固醇。与颅放射治疗后的放射性坏死类似，贝伐单抗是放射性脊髓病的潜在治疗选择，在一些病例报告中显示出令人鼓舞的结果。最近的另一个病例报告建议静脉注射免疫球蛋白作为延迟放射性脊髓病的治疗方法。综上所述，有几种治疗方法可以治疗这种严重的不良反应，但没有一种是可靠的，大多只是缓解症状。因此，在治疗脊柱肿瘤时，应优先考虑避免这种辐射引起的毒性。
下面的综述文章提供了现有文献有关放射方案和技术用于治疗一些最常见的原发性脊柱肿瘤，即脊髓胶质瘤，脊柱室管膜瘤和脊柱脑膜瘤。
方法
文献研究使用PubMed数据库进行。输入以下搜索词作为主要搜索：“((spinal[title]) OR (spine[title])) AND ((radiation[Title/Abstract]) OR (irradiation[Title/Abstract]) OR (radiotherapy[Title/Abstract]) OR (proton[Title/Abstract]) OR (radiosurgery[title/abstract])) AND ((glioma[title]) OR (gliomas[title]) OR (Astrocytoma[title]) OR (astrocytomas[title]) OR (glioblastoma[title]) OR (glioblastomas[title]))” for spinal glioma, “((spinal[title]) OR (spine[title])) AND ((radiotherapy[title/abstract]) OR (radiation[title/abstract]) OR (proton[Title/Abstract]) OR (radiosurgery[title])) AND ((ependymoma[title]) OR (ependymomas[title]))” for spinal ependymoma, and “((spinal[title]) OR (spine[title])) AND ((radiotherapy[title/abstract]) OR (radiation[title/abstract]) OR (proton[Title/Abstract]) OR (radiosurgery[title/abstract])) AND ((meningioma[Title]) OR (meningiomas[title]))” for spinal meningiomas。
对所得文章的摘要进行筛选，寻找合适的文章。PubMed搜索的结果如图1所示。此外，使用检索文章的参考文献来识别其他文章。表1给出了从文献中选择的研究的概述。
图1。显示PubMed文献搜索的流程图，其中包含方法部分中描述的输入术语。
表1。脊髓胶质瘤和脊柱室管膜瘤的文献综述，包括作者估计的牛津证据水平。
脊髓神经胶质瘤
脊髓胶质瘤或星形细胞瘤未被世界卫生组织（WHO） 2021年中枢神经系统（CNS）肿瘤分类分类为一个单独的实体。相反，它们被认为是更常见的脑胶质瘤的一个子集，包括1-4级。由于与颅脑胶质瘤相比，它们的发生率较低，治疗方法通常是照抄适用于颅胶质瘤的策略，如全切除（GTR）、RT（放疗）或使用替莫唑胺。然而，与颅脑胶质瘤相比，现有文献缺乏明确和明确的治疗建议。国家综合癌症网络（NCCN）指南（版本1.2023）没有给出任何具体的治疗建议，而是将脊髓胶质瘤的治疗直接参考到其颅内同行。基本上，切除术应被认为是脊髓、局部控制和保留神经功能的主要治疗方法。手术和放疗联合治疗的效果明显优于单纯放疗（平均总生存期[OS] 63.0个月vs. 2.7个月，P = 0.001）。此外，与单纯切除术相比，接受放疗加切除的患者似乎受益(P =0.001，非毛细胞型36例，P =0.14例，毛细胞型43例）。Hamilton等的荟萃分析只能部分重现这些结果，放疗降低了高级别脊髓胶质瘤（HGSG）的死亡率，而增加了低级别脊髓胶质瘤（LGSG）的死亡率：对于放疗与不放疗，HGSG的5年总生存率分别为30.3%和22.2%，LGSG的为51.5%和79.5%，HGSG的10年总生存率分别为21.3%和14.2%，LGSG的为42.3%和74.3%。然而，重要的是要承认这些结果中的潜在偏差，因为接受RT和未接受RT的队列可能表现出可能影响结果的差异。
由于脊髓病的风险，应用于脊髓胶质瘤的剂量需要低于颅胶质瘤。然而，剂量仍然必须足以控制肿瘤。几项研究将结果与处方剂量进行了比较。Zorlu等在一项26例患者的研究中发现，接受大于45Gy或小于45Gy的患者的5年OS趋势分别为48%和29% （log rank, P = 0.2）。Corradini等在16例患者中发现，接受45Gy或以上剂量水平的患者与接受45Gy以下剂量水平的患者的平均生存期为64.0个月，而接受45Gy以下剂量水平的患者的平均生存期为2.5个月（P < 0.001）40Gy或更高的剂量与低于40Gy和35Gy的剂量关系相似，在每种模型中都倾向于较高的剂量。NCCN关于中枢神经系统癌症的指南（版本1.2023）建议对脊柱肿瘤应用45 - 54Gy的剂量范围，每次分割1.8Gy的剂量，没有指定确切的实体。脊髓圆锥以下的剂量可根据组织学考虑达到60Gy （1.8Gy每次分割，59.4Gy）。
在治疗技术方面，光子治疗与调强放疗（IMRT）仍然是标准。在图2中可以看到一个IMRT计划的例子，它代表了一个室管膜瘤患者，但与胶质瘤患者的计划没有显著差异。Kahn等在一项队列研究中比较了现代光子治疗与质子治疗，结果显示质子治疗与光子治疗对生存率的影响更差（风险比= 40,P = 0.02），尽管质子治疗具有更有利的人口统计学特征然而，作者注意到，质子治疗患者（N = 10）的有限样本量不足以得出关于光子优越性的明确结论（N = 22），但是需要更多关于不同放疗技术比较的数据。
图2。放射治疗脊髓胶质瘤的关键治疗决策流程图（牛津证据水平3b）。
在文献回顾中，很明显，HGSG和LGSG的明确治疗方案仍然难以捉摸，这突出了纳入更精细治疗方案的前瞻性试验的必要性。值得注意的是，一些作者通过在有限样本量的队列研究中纳入替莫唑胺报道了令人鼓舞的结果。图2总结了最重要的治疗决策。
脊柱室管膜瘤
成人室管膜瘤是相对罕见的肿瘤，最常见于脑部，但约占所有脊髓肿瘤的18%。WHO于2021年更新了最新的中枢神经系统肿瘤分类，根据其位置和分子特征对室管膜瘤进行了分类脊柱室管膜瘤，被认为是一个独特的实体，其特征是通过MYCN扩增的分子定义。根据其组织病理学特征，这些肿瘤可被划分为2级或3级。值得注意的是，在更新的分类中，“间变性”一词不再用于描述3级室管膜瘤。在CNS WHO 2021分类中，黏液乳头状室管膜瘤仍然是一个独立的实体。然而，其等级已从1级重新分类为2级。这一变化归因于其高复发率，这与其他2级脊髓室管膜瘤相当在治疗方面，首要目标应是实现最佳GTR，从而获得最有利的结果。由于最常见的复发部位通常在原发部位，因此辅助RT通常是局部给予以增加局部控制。
由于室管膜瘤是儿童第三大常见的中枢神经系统肿瘤，大多数治疗建议来自儿科方案。1984年Read等对79例室管膜瘤（包括26例脊柱病例）的早期报告显示，没有明确亚型，辅助放疗可能对所有室管膜瘤患者都有益，无论其切除情况如何。然而，这一观点随后受到后来调查的挑战。例如，Lee等在1998年指出，只有在无法实现GTR的情况下才应该考虑RT。现有的文献大多一致认为，对于手术后残留肿瘤的病例，放疗是可取的，因为次全切除术（STR）后局部控制率仅为30%-50%，而RT后可增加到60%-100%。
而非黏液乳头状脊柱室管膜瘤似乎GTR后不需要辅助放疗，黏液乳头状室管膜瘤（MPE）在这方面是不同的。尽管与其他室管膜瘤亚型相比，MPE表现出更有利的OS，但即使在GTR后，MPE的复发率也相对较高（Boström等报道为19%）。几项致力于MPE治疗的试验表明，完全切除后也可能需要辅助治疗。例如，Akyurek等（2006）、Pica等（2009）和Tsai等（2014）仅对黏液乳头状室管膜瘤患者进行了分析，结论是无论切除程度如何，MPR均应给予辅助放疗。与上述研究结果相反，Lee SH等人在涉及61例患者的研究中发现了不同的结果，其中24例患有MPE。他们的分析没有显示GTR患者在接受和不接受辅助放疗的10年无进展生存期（PFS）有显著差异（P = 0.771）。然而，值得注意的是，本研究并没有单独研究MPE。表1和图3列出了所提供数据的更多细节。
图3。脊柱室管膜瘤放射治疗的关键治疗决策流程图（牛津证据水平3b）。
在大多数文献中，辐射剂量范围为每每次分割1.8/2.0Gy，剂量为44Gy至54Gy，与上述NCCN指南的建议相匹配。报道的最高剂量为按每次分割1.8Gy剂量的59.4Gy，通常用于位于腰骶区的室管膜瘤这种选择是由于马尾，相对于脊髓本身更不容易受到辐射损伤。Pica等比较了黏液乳头状室管膜瘤的50.4Gy及以上剂量和较低剂量，发现50.4Gy及以上剂量的益处（5年PFS为74.8%对50.4%）。根据这一数据，EANO指南建议在常规分级方案中应用45-54Gy的术后剂量，因为45Gy似乎是控制较差的阈值，对于STR后的MPE，至少应用50Gy。如开头所述，当脊髓病风险增加超过2%时，临界剂量开始高于55Gy（儿童甚至高于40Gy）。关于照射范围的大小，NCCN建议将肿瘤总体积扩大1-2厘米，而EANO指南仅为5 - 10毫米。治疗方案的示例见图5。但是，传统上也包括体积上下两个椎体。
图5。一例CNS WHO 2级脊柱室管膜瘤次全切除后放疗的治疗方案。图像A显示了切除区域（内轮廓），计划靶体积（PTV，外轮廓）覆盖切除区域，轴向边缘外扩为1.2 cm，头尾向边缘外扩为2.0 cm。图像B显示了按50.4Gy规定的各方案按28次分割的剂量分布。内部橙色等剂量代表处方剂量的95%，黄色90%，绿色80%，绿松石70%，蓝色50%。
虽然一些研究探索了立体定向放射治疗的使用，但这种方法尚未广泛纳入标准治疗建议，仅被推荐为局部复发的替代方法与儿科患者不同，目前还缺乏针对质子治疗脊柱室管膜瘤的大型研究。尽管如此，EANO指南仍将质子治疗列为常规三维技术和调强弧光治疗之外的一种选择。目前，分次光子放射治疗的剂量通常约为50.4Gy，每次分割剂量为1.8Gy，仍然是脊柱室管膜瘤放射治疗的主要方法。
脊柱脊膜瘤
原发性脊柱脑膜瘤是罕见的，手术切除通常是主要的治疗方法，有效地解决了与这些肿瘤相关的大多数问题然而，专门讨论术后放疗使用的现有文献很少。最大的脊柱脑膜瘤放疗队列分析涉及从数据库中总共10458例患者中检查268例接受放疗的患者。其中，137例患者单独接受了放疗，131例患者接受了放疗和手术联合治疗。虽然这一分析并没有证明接受放疗的患者有显著的生存优势，但似乎具有特定危险因素的患者，如肿瘤大小或2级和3级脑膜瘤，更倾向于接受放疗。这一观察结果表明在研究中患者选择存在潜在的偏倚。
大多数接受辅助放射治疗的脑膜瘤患者接受传统的分次治疗方案，剂量为50.4至54Gy，分次1.8Gy。虽然立体定向放疗被认为是原发性切除的可行替代方法，但这方面的资料有限由于缺乏关于脊膜瘤RT治疗的信息，建议按照EANO指南中对颅脑膜瘤的建议进行RT治疗最重要的决策如图4所示。然而，由于缺乏真实的数据，研究，最好是前瞻性的，且是必要的。
图4。脊柱脊膜瘤放射治疗的关键治疗决策流程图（牛津证据水平4）。
结论
尽管证据有限，但对于最常见的脊柱肿瘤，放射治疗是除手术外的主要治疗方法。通常情况下，手术是首选，而在肿瘤次全切除或复发率高的情况下，RT作为术后治疗。如前几节所述，大多数证据是在相当小的病例系列的队列研究中产生的。大型注册研究可能有助于收集有关治疗计划的更多信息。此外，我们预计肿瘤的组织学将对合适的处方剂量产生更大的影响，正如建议给MPE提供更高剂量的例子所示。需要进一步探索先进技术和新技术，以优化治疗效果，最大限度地减少对周围组织的损害。此外，需要更多的证据来评估与大剂量/长体积脊髓相关的脊髓病风险。但到目前为止，传统的分割放疗仍然是治疗脊柱肿瘤的首选。为了确定脊柱肿瘤放射治疗的最佳适应症和处方方案，需要进一步的数据，特别是前瞻性数据。
