《International Joournal of Radiation Oncology Biology and Physics》杂志 2024 年12月17日在线发表美国、加拿大的Haley K Perlow , David R Raleigh , Tony J C Wang ,等撰写的《使用Ga-DOTATATE PET/CT引导治疗切除脑膜瘤的放射治疗计划的共识指南。Consensus Radiation Treatment Planning Guidelines Utilizing (68)Ga-DOTATATE PET/CT for Resected Meningiomas》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2024.12.003. ）。
背景：
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。生长抑素受体2 （SSTR 2）在脑膜瘤组织中几乎普遍表达。对于需要辅助放疗的患者，基于SSTR的（68）Ga-DOTATATE正电子发射断层扫描（PET）成像可以检测磁共振成像（MRI）无法识别的额外或残留疾病。PET引导的放射治疗可以改善局部控制，通过更精确的放射治疗计划将毒性降到最低，并允许更精确的剂量递增以最大限度地提高局部控制。本研究的目的是为常见脑膜瘤的临床表现制定PET引导治疗计划的共识指南。
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。术后辅助治疗的重点是改善局部控制（LC）和无进展生存（PFS）。对于中度（复发的1级肿瘤，大体全切除后的2级肿瘤）和高危脑膜瘤（复发的2级肿瘤，次全切除后的2级肿瘤，任何3级肿瘤），RTOG 0539支持需要辅助放疗。目前手术后的医疗标准是获得平扫和对比增强的磁共振成像（MRI），以评估残留疾病并协助放射计划。鉴于生长抑素受体2 （SSTR2）在脑膜瘤组织中几乎普遍表达，基于SSTR的正电子发射断层扫描（PET）成像包括（68）Ga-DOTATATE PET/CT可用于脑膜瘤的成像和检查。值得注意的是，还可以使用多种额外的示踪剂，包括（68）Ga-DOTATOC、（68）Ga-DOTANOC和（64）Cu-DOTATATE 。这些示踪剂可以用于放射治疗计划，因为PET成像可以检测大约28%的患者在MRI上无法识别的额外或残留疾病。PET引导的脑膜瘤放射治疗可以通过更准确地描述疾病的范围来改善LC，并通过更聚焦地治疗放射体积来减少毒性。
本研究的目的是具有中枢神经系统肿瘤专业知识的放射肿瘤学家利用Ga-DOTATATE PET/CT，为常见切除脑膜瘤的表现制定放射治疗计划指南共识。
方法：
从前瞻性单个医疗机构登记的患者中选择5例与术后临床相关的脑膜瘤病例。每位患者术前和术后均行增强T1加权体积MRI检查，术后（68）Ga-DOTATATE PET/CT检查，以协助靶区勾画描绘。提供了每位患者的完整治疗方案，包括临床病史、组织学、手术史和影像学。19位国际专家发表了关于脑膜瘤治疗和管理的文章，并在实践中使用了Ga-DOTATATE PET/CT，对每个病例进行了评估。个人处方建议被创建、汇总和讨论，以形成共识建议。
从IRB批准的前瞻性单个医疗机构登记患者中选择5例术后脑膜瘤病例。选定的患者接受了凸起或颅底两个常见部位的手术。每个病例术前和术后都进行了增强的T1加权体积MRI和术后（68）Ga-DOTATATE PET/CT检查，以协助靶区勾画。在脑膜瘤的治疗和管理方面发表过文章的19位国际专家被纳入本研究。每个病例都提供了完整的治疗方案，包括临床病史、组织学、手术报告、MRI、PET和手术时间。采用改进的德尔菲法进行共识决策。通过匿名调查发送定向问题，并使用回答来为每个患者制定共识建议，这些建议反过来用于创建可应用于类似情况的共识指南。每个病例都被问及以下问题：1)你会给PET注射多少剂量？2)你能给PET强摄取区增加剂量吗？3)能否在PET显影区周围建立临床靶体积（CTV）；4)根据MRI和CT，术后瘤腔内给量是多少？5)您会在术后瘤腔周围设一个CTV边缘外扩吗？（6）对于这种情况，你还有什么建议吗？[The following questions were asked for each case: 1) What dose would you deliver to the PET avid area; 2) Would you offer dose-escalation to the PET avid area; 3) Would you create a clinical target volume (CTV) around the PET avid area; 4) What dose would you deliver to the post-operative cavity based on MRI and CT; 5) Would you create a CTV margin around the post-operative cavity; and 6) Are there any other recommendations you would make for this case.]
结果：
针对每个病例提出了共识建议。在大多数情况下，PET为基础的轮廓勾画允许更精确的剂量递增到66-70Gy以靶向残留疾病。与RTOG 0539和现代临床试验轮廓勾画指南相比，在没有影像学或病理证据表明脑或骨受侵袭的情况下，推荐使用PET引导的放射计划，对手术瘤腔进行较小的CTV外扩。
病例1（PET显示伴残留病变及脑侵袭的3级脑膜瘤）
病例1是一名84岁女性，WHO3级脑膜瘤并侵袭右顶叶，她接受了手术切除（图1）。最初，外科医生认为实现大体1全切除（GTR）。然而，术后MRI显示沿上矢状窦侧面有少量结节强化。DOTATATE PET/CT显示放射示踪剂活性增加，与MRI上矢状窦右侧结节强化相一致，怀疑残留病变。
共识建议：30次分割60Gy，后续对PET强摄取的病变总肿瘤体积（GTV）推量至35次分割70Gy （GTV 70Gy）。GTV 70Gy到CTV 70Gy的外扩建议为0mm，从CTV 70Gy外扩3mm，以创建70Gy计划靶体积（PTV） [60Gy in 30 fractions with a sequential boost to PET avid disease gross tumor volume (GTV) to a total of 70Gy in 35 fractions (GTV 70Gy). The GTV 70Gy to CTV 70Gy expansion was recommended to be 0mm with a 3mm expansion from CTV 70Gy to create the planning target volume (PTV) 70Gy volume.]因此，对有脑病理学和影像学证据的；在MRI/PET上从术后瘤腔和残余肿瘤沿硬脑膜外扩1cm，向脑内外扩0.5-1cm，将产生60Gy的CTV体积。从CTV 60Gy体积外扩3mm将创建 60Gy计划靶体积（PTV）[There was pathologic and radiographic evidence of brain; therefore, a 1cm expansion from the post-operative cavity and residual tumor on MRI/PET along the dura with a 0.5-1cm expansion into the brain will create the CTV 60Gy volume. A 3mm expansion from the CTV 60Gy volume will create the planning target volume (PTV) 60Gy volume.]。
讨论和替代建议：这是一位老年患者，术后有高危脑膜瘤和残留肿瘤。共识决定继续将PET强摄取疾病的剂量增加到66-70Gy。剂量增加至至少66Gy与改善2级和3级脑膜瘤的LC（局部控制）和PFS（无进展生存）相关，且症状性放射性坏死（RN）的风险较低（4%）。将剂量增加限制在PET强摄取疾病可进一步降低RN的风险。对于Karnofsky一般表现状态（KPS）良好的患者，另一种处方是60Gy / 30次分割照射术后瘤腔，同时对PET病变进行整合推量（SIB），达到70Gy / 30次分割。如果脑侵袭明显，建议CTV 60Gy外扩至少0.5-1cm。为了辅助轮廓勾画，建议将标准摄取值（SUV）阈值定为2.3作为区分脑膜瘤和非肿瘤组织的一种方法。然而，该技术有局限性，使用SUV与上矢状窦阈值的比值为3.2已被证明具有强大的敏感性和特异性。此外，对于未达到强摄取阳性阈值或SUV2-4范围内的多灶性低水平摄取的任何强摄取（avid）疾病，可以考虑推量发热益处，以尽量减少边缘复发的风险[the benefit of boosting any avid disease that hasn’t reached the threshold of frank positivity, or multifocal areas of low-level uptake in the 2-4 SUV range, can be considered to minimize the risk of a marginal recurrence.]。
病例2 （PET显示伴有残留病变的2级脑膜瘤）
病例2为50岁女性，无放疗史，右侧天幕WHO级2级脑膜瘤，对右侧颞叶和枕叶产生团块效应（图2）。该肿瘤被切除（病理显示Ki-67为2%），但在DOTATATE PET/CT上可见残留病变。
共识建议：建议采用60Gy，30次分割照射术后瘤腔的治疗方案，后续推量照射PET强摄取病变GTV至33次分割66Gy (GTV 66Gy)；根据Zeng等的数据，可以考虑将35次分割的剂量增加到70 Gy。GTV 66Gy到CTV 66Gy的外扩建议为0mm，从CTV 66Gy外扩3mm，以创建PTV 66Gy。由于没有病理或影像学证据表明脑或骨侵袭建议从术后瘤腔沿硬脑膜外扩0.5-1cm，不延伸到骨或脑，以创建CTV 60Gy体积。建议在CTV 60Gy体积的基础上外扩3mm，创建计划靶体积（PTV） 60Gy。
讨论和替代建议：这是一个2级脑膜瘤伴残留疾病的患者。与情形1一样，可以考虑SIB，而不是连续的推量（boost）。该患者的Ki-67较低，但在确定级别后，这可能对风险分层没有帮助。种系DNA测序和脑膜瘤DNA测序寻找NF2的结构排列可能提示放射诱导脑膜瘤，如果患者过去有放疗史，靶向基因表达谱可能有助于对这种肿瘤进行风险分层。如果确认恶性肿瘤为低风险，观察和放射外科作为补救或先期放射外科/大分割立体定向放疗（15-18Gy / 1次或25-32.5 Gy / 5次）可作为单独治疗残留疾病的替代处方。有多种放射外科处方可以通过直线加速器或伽玛刀平台提供，具有机构和医生依赖的边缘外扩、处方剂量、等剂量线和分割方案，允许广泛的可接受治疗。
病例3（1级伴再生长）
病例3是一名85岁女性，左侧额部WHO1级脑膜瘤，Ki-67 15%，大体全切除后状态。术后2.5年的MRI和PET扫描显示肿瘤再生长（图3），但未接受第二次手术。
共识建议：对于老年1级患者，有几种选择,而从切除到复发的间隔>2年。一种标准的选择是假定WHO分级没有改变（即没有向更高的分级转变），并按27-30次分割的剂量对复发疾病进行54Gy的治疗。以手术瘤床为目标是可选的。然而，如果使用单次SRS或大分割立体定向放疗，单独靶向GTV是合理的做法。
讨论和进一步建议：这是一个分级和Ki-67不一致的患者。在某些情况下，可能是先应用了不正确的分级，而回顾既往病理将是有益的，如果可以的话。该患者将受益于靶向基因表达谱，以确定肿瘤复发的风险。如果在基因分析后，肿瘤被确认为低风险的1级脑膜瘤，那么建议仍然是对PET强摄取疾病（可选择包括没有进一步CTV边缘外扩的术后瘤腔）给予27-30次分割的标准54Gy处方。如果基因谱显示疾病风险较高，我们建议对患者进行与WHO 2级脑膜瘤相似的治疗，合理的治疗方法是将剂量按30次分割提高到60 Gy，包括术后瘤腔，然后后续推量照射PET强摄取的GTV，按33次分割照射66 Gy （GTV 66 Gy）。GTV 66Gy到CTV 66Gy的外扩建议为0mm，从CTV 66Gy外扩3mm，形成PTV 66Gy。从术后瘤腔沿硬脑膜外扩0.5-1cm，不延伸到骨或脑，以产生CTV 60Gy体积。从CTV 60Gy体积外扩3mm以产生PTV 60Gy体积。与前面的情况一样，还可以考虑SIB，而不是连续的推量。
考虑到复发间隔为2.5年，即使肿瘤是高危脑膜瘤，也可以采用放射外科治疗GTV（单次分割或最好是大分割立体定向放疗）。15Gy （WHO 1级）或18Gy （WHO2级或更高）是可接受的单次立体定向放疗方案。25Gy （WHO1级）或30-32.5Gy （WHO2级或更高）是可接受的分割立体定向放疗方案。如案例2所述，存在多种可接受的立体定向放疗处方。
病例4（PET显示的2级残留病变伴骨骼受累）
病例4是一名60岁的女性，因右侧额骨病变来到神经外科诊所。最初的脑部MRI显示右侧额上凸面肿块，右额骨有骨性侵袭（图4）。患者被送往手术室，通过开颅术切除右侧额脑肿块，发现患有WHO 2级脑膜瘤。术后脑MRI显示先前注意到的右额叶肿块切除后的影像学改变，软组织累及上矢状窦前部，与先前的MRI有关慢性血栓与累及上矢状窦的肿瘤没有变化。
共识建议：建议采用60Gy按30次分割照射术后瘤腔的治疗方案，并依次提高PET病变GTV至33次分割，66Gy (GTV 66Gy)；可以考虑将剂量按35次分割增加到70GY。GTV 66Gy到CTV 66Gy的外扩建议为0mm，从CTV 66Gy外扩3mm，以创建PTV 66Gy。由于有骨侵袭的证据，术后瘤腔向骨内外扩5mm，包括PET病变，将产生CTV 60Gy体积。从CTV 60Gy体积外扩3mm将创建60Gy计划靶体积（PTV）。
讨论和替代建议：对于骨侵袭患者，在计划放射治疗时，应向骨内扩张。在骨侵袭的情况下，利用PET成像辅助靶体积勾画是特别有用的。考虑到骨残留疾病，多学科讨论进一步切除完成GTR可能是治愈的，并允许延迟放疗，特别是如果术后影像学上矢状窦受损伤是由于血栓而不是肿瘤。否则，所有累及骨和静脉窦的区域都需要包括在放射野中。与前面的情况一样，还可以考虑SIB，而不是连续的推量。
病例5（重要功能区2级）
病例5为66岁女性，右侧脑桥小脑角脑膜瘤，WHO分级2级。7年前，她完成了右侧乙状窦后入路的开颅手术和肿瘤切除术。在过去的几年里，她的增长缓慢但稳定（图5）。
共识建议：建议对术后瘤腔、大体病变和邻近5mm硬脑膜按33次分割照射59.4Gy的治疗方案，对PET摄取病变后续推量到33次分割总剂量66Gy (GTV 66Gy)；可以考虑将剂量按35次分割增加到70戈瑞。GTV 66Gy到CTV 66Gy的外扩建议为0mm， CTV 66Gy到PTV 66Gy的外扩建议为3mm。从CTV 59.4Gy体积扩展3mm创建 59.4Gy计划靶体积（PTV）。在这种情况下，可能需要覆盖大体肿瘤以达到脑干D0.03 cc < 60Gy，以尽量减少毒性风险。对于临近视神经或视交叉的肿瘤，D0.03 cc < 55Gy，并在神经周围留有58Gy的小边缘外扩，可降低毒性风险。
讨论和替代建议：本病例是一个很好的例子，显示了使用DOTATATE PET成像时垂体的内在PET活性。仔细的影像学检查是必要的，以确保正常的垂体不包括在放疗野内。在这个重要功能区，照射前测听力和定期监测可能是必要的（, pre-radiation audiometry and regular surveillance moving forward may be necessary）。如病例2和3所述，单次分割SRS（1次分割18Gy）或大分割立体定向放射外科（5次分割30Gy）都是具有多种其他可接受放射外科处方的放射外扩选择。由于靠近脑干和疾病级别较高，可能首选常规分割。考虑到重要功能区和后期效应的风险，另一种传统的分割方案是54Gy30次分割照射PTV（病变外扩3mm），再60Gy的 SIB照射PET强摄取病变。
讨论：
较高级别的脑膜瘤需要跨学科治疗，通常需要放射治疗。新型成像工具，如（68）Ga-DOTATATE PET/CT正越来越广泛地用于靶标勾画和提高辐射精度。随着PET引导辐射变得越来越普遍，需要轮廓指南共识。RTOG 0539为现代放射治疗脑膜瘤提供了引导，但即使没有脑侵袭建议在正常脑组织中外扩2cm（ RTOG 0539 informs modern meningioma radiotherapy management but recommends large expansion margins of up to 2cm in normal brain tissue, even in the absence of brain invasion;）；硬脑膜和大脑镰周围的体积调节仍然是有争议的话题（Volume adjustments around the dura and falx remain controversial topics.）。有相互竞争的研究表明，在放疗计划中纳入硬脑膜尾征可能会或可能不会影响复发模式（There have been competing studies suggesting that dural tail inclusion in radiotherapy plans may or may not affect recurrence patterns）。
这些争议表明迫切需要生物标志物引导的治疗来创造更多的适形放射治疗。术前MRI和PET成像提示的解剖边界可能成为放疗脑膜瘤患者的新标准。轮廓的标准化可以更有效地针对活动性疾病，更容易比较不同医疗机构之间的治疗结果，并更有效地将PET成像整合到脑膜瘤临床试验中。两项现代临床试验ROAM/EORTC-1308和NRG-BN003比较了2级脑膜瘤GTR后的早期辅助放疗与观察，但试验纳入不需要PET成像，也不指导治疗。轮廓勾画共识指南可以指导未来脑膜瘤的临床试验。
这项研究的优势在于纳入了具有数十年治疗脑膜瘤患者经验的各种医生。一个全面的病例示例列表涵盖了手术切除后辅助放疗的大多数适应证（表1）。为考虑提供者或机构偏好的多变性，为每个病例提供了替代建议。每个级别的脑膜瘤都被包括在内，并且在具有挑战性的情况下，侵袭大脑和有骨侵袭的肿瘤的独特病例提供了指导。在获得当前研究的共识意见后，最近发布的指南证实了使用PET进行脑膜瘤计划的益处。这项研究的一个缺点是缺乏比较PET引导放疗和标准MRI引导放疗的随机证据（One weakness of this study is a lack of randomized evidence comparing PET-guided radiation to standard MRI guidance.）。
剂量递增，虽然有很好的结果，但在NCCN指南中尚未推荐用于NCCN指南中1级或2级肿瘤患者PET引导放疗疗效仅限于小型单机构试验和注册。目前尚不清楚是否仅针对PET-avid（强摄取）疾病而不治疗术后瘤腔或硬脑膜，或对瘤腔和硬脑膜进行降体积治疗，会增加较高级别肿瘤患者局部复发的风险，我们的指南中不建议这样做；需要进一步评估以确定延迟术后腔治疗的益处[Dose-escalation, albeit with promising results, is not yet recommended in NCCN guidelines for patients with Grade 1 or 2 tumors in the NCCN guidelines . Efficacy of PET-guided radiation is limited to small single-institution trials and registries . It is unclear whether targeting just PET-avid disease without treatment of the post-operative cavity or dura, or with deescalated dose to the cavity and dura,increases the risk of local recurrence for patients for higher grade tumors and this was not recommended in our guidelines; further evaluation is required to determine the benefits of deferring post-operative cavity treatment.]。
脑膜瘤的大部分DOTATATE PET数据来自低级别肿瘤，尚不清楚在高级别肿瘤PET检测极限下显微镜下硬脑膜浸润的程度[The majority of DOTATATE PET data in meningioma has come from lower grade tumors, and the degree to which microscopic dural invasion under the detection limit for PET with higher grade tumors is unknown.]。
鉴于脑膜瘤表现的解剖多样性和多种轮廓勾画和治疗技术方法，提供单一的可推广的轮廓勾画共识是具有挑战性的（ Given the anatomic diversity of meningioma presentation and multiple contouring and technologic approaches for treatment, it is challenging to provide a single generalizable consensus contour. ）。
结论：
本报告为常见临床情况下脑膜瘤术后放疗提供的靶体积勾画的共识指南。将这些指南整合到临床实践中，可以使生物标志物引导的放射治疗更加精确，并使未来脑膜瘤临床试验的放射治疗得到标准化。
这是第一篇定义标准化PET引导放射治疗脑膜瘤的共识指南文献。这些指南可以作为脑膜瘤放射治疗的模板，并允许建立脑膜瘤方案和临床实践中靶标定义的更标准化。
