《Neurosurgery》杂志 2024 年7月11日在线发表印度、美国、土耳其、加拿大、英国的Manjul Tripathi , Jason P Sheehan , Ajay Niranjan ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗下丘脑错构瘤:安全性、有效性和并发症的多中心回顾性研究。Gamma Knife Radiosurgery for Hypothalamic Hamartoma: A Multi-Institutional Retrospective Study on Safety, Efficacy, and Complication Profile》（doi: 10.1227/neu.0000000000003110.）。
背景和目的:
伽玛刀放射外科(GKRS)是治疗下丘脑错构瘤(HH)的一种安全有效的治疗选择，但对治疗的时间、剂量和随访尚无共识。本研究的目的是确定GKRS在该患者群体中的安全性、有效性、结局和并发症概况。
下丘脑错构瘤(Hypothalamic hammartomas, HH)是一种由下丘脑不同大小的增生神经元组成的灰质非肿瘤性病变。估计其流行率为每10万人中有1至2例。多种治疗方案存在，但最佳的管理策略仍然是争论的主题。各种现代技术在安全性、有效性和并发症方面存在差异(表1)。
立体定向放射外科(SRS)可作为初始主要的或辅助治疗选择，以尽量减少并发症。特别是癫痫性脑病，同时确保临床结果各方面的改善(表2)。HH伴癫痫性脑病通常会产生认知障碍，并伴有注意缺陷多动障碍和对立违抗行为，对行为发展产生不利影响（ HH with epileptic encephalopathy can often yield cognitive impairment with attention deficit hyper- activity disorder and oppositional defiant behaviors adversely affecting behavioral developmen）。
在本研究中，我们在国际放射外科研究基金会的支持下，对在多个中心的放射外科治疗HH进行了回顾性分析。
方法:
回顾性多中心研究纳入39例患者，平均年龄16±14.84岁。早期癫痫发作导致97%的患者诊断年龄较早。基线时，75%的患者未见内分泌异常，而18.9%的患者出现性早熟(PP)。靶体积中位数为0.55 cc (0.1-10.00 cc)，单次治疗的中位边缘剂量为16 Gy (8.1-20.0 Gy)。对所有患者的临床、内分泌和放射影像学结果进行评估。
研究设计与人群
研究包括来自5个参与中心的39例颅内HH患者。这些中心获得了当地医疗机构的伦理道德许可，可以共享未识别的数据。每个中心的国际放射外科研究基金会协调员核实了数据的完整性，并遵守了赫尔辛基宣言中概述的原则。
该研究包括任何年龄的放射影像学诊断为HH并接受伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的患者。根据既往关于接受放射外科治疗HH患者的临床研究、内分泌和放射影像学参数进行评估。所有患者均按照当地伦理机构的方案进行了纵向临床、放射影像学和内分泌随访。经与治疗小组讨论后，所有患者(未成年患者为家长)均同意治疗。
错构瘤与干预
HH定义为起自灰结节和/或乳头体的结节，T1像呈低信号，无对比剂摄取（Definitions HH was defined as nodularity arising from the tuber cinereum and/or mammillary body that seemed hypointense on T1 with no contrast uptake）。放射影像学上，T2信号的高信号仍然与高胶质成分成正比。下丘脑错构瘤的Regis分类方案将HH分为6种类型(supplementary Digital Content 1, http://links.lww.com/NEU/E396)。错构瘤体积评估使用伽玛刀计划治疗和随访MRI。任何内分泌疾病(性早熟/尿崩症/抗利尿激素分泌不当综合征/低水平或高水平)均根据个体机构方案进行评估。功能评估是基于与年龄相适应的智商，行为模式的变化，如进袭性(只要有)。GKRS按照共识定义使用伽玛刀(Elekta AB)进行。定位MRI包括1毫米不重叠连续薄层。多等中心入路通常用于放射外科计划。当地多学科小组根据靶体积(TV)和与关键结构的接近程度选择边缘剂量。中位数为0.55 cc (0.1-10.00 cc)。中位边缘剂量为16 Gy (8.1-20.0 Gy)，处方等剂量线为50%(30%- 65%)。同一治疗中心的3例患者连续2 -3天行初始主要的大分割GKRS治疗，间隔时间为24小时。基于框架的GKRS以按50%等剂量线每次分割8.1-9.2 Gy辐射进行，分2-3次分割靶向整个HH。在每次治疗中，靶向整个HH体积的同时避免辐射泄出照射到视觉器官，进行大分割治疗(表3)。
统计分析
使用GraphPad PRISM 9.5 (GraphPad Software)对数据进行分析，然后用平均值(SD)或中位数(最小最大值)和P值(显著性设置为P < 0.05)进行描述。对连续变量进行相等方差的配对t检验(参数数据)和Mann-Whitney U检验(非参数数据)。为了找出相关性，我们进行了Spearman秩检验和回归。分类变量的统计分析采用适当的Fisher精确检验。通过Kaplan-Meier法生成无进展曲线和无发作曲线(图1，表3)
结果:
中位随访时间为5(0.1-15)年。队列中位靶体积为0.55 (0.35-1.77)cc，最大HH为10 cc, 24/39(61.5%)为小HH (Regis I-III级)。入院时，94.8%患者发生癫痫发作(87.18%为痴笑性癫痫发作[gelastic seizures])。7/39例(17.9%)患者同时出现性早熟（PP）和癫痫。只有1例(2.6%)患者单独表现为性早熟（PP）。29例患者随访3年以上。所有患者均接受了≥16 Gy的完全性HH治疗。28%的患者HH体积下降。Regis I-III级和较长随访时间(>75个月)的患者癫痫发作逐渐改善。16/29例(55.2%)癫痫发作控制良好(Engel I/II级)， 13例(44.8%)癫痫发作控制处于Engel III/IV级状态。9例患者因癫痫控制不佳需要辅助治疗。8例患者癫痫发作短暂性增多。1例出现变温，2例出现新发的激素缺乏症。
病人的特点
39例HH患者(男性24例，女性15例)接受GKRS治疗(图1A-1C)。平均年龄16±14.84岁。年龄最小6个月，年龄最大53岁。病理证实7例。两性在诊断年龄(P = 0.78)和癫痫发作时间(P = 0.71)上无差异。中位随访时间为5年。诊断前癫痫发作的平均持续时间为13±14年。诊断年龄与癫痫发作时间有显著相关性(r = 0.92, P < 0.0001)。仅有痴笑癫痫发作16例(41.03%)，其他和痴笑性癫痫发作16例(41.03%)，其他类型发作3例(7.69%)，无癫痫发作2例(5.1%)。2例(5.1%)患者没有特定的癫痫发作数据(图1D)。发作持续时间与发作频率有显著相关性(r = 0.39, P = 0.01)。只有一名(2.5%)患者(Regis IV级)出现GKRS前视觉障碍(图1E)。该患者早期接受了部分切除手术，由于手术的医源性并发症导致视力恶化。28例患者(75%)在就诊时没有内分泌异常。继发性甲状腺功能减退2例(5.4%)，PP（性早熟） 7例(18.9%)(图1F)。14名患者(40%)先前存在认知能力下降，12名患者(34%)表现为行为异常(图1G)。诊断HH与GKRS治疗的平均间隔时间为37个月。
内分泌、视觉和行为结果
7/39例患者(17.9%)同时出现PP(性早熟）和癫痫。PP患者的中位年龄为2岁(0.4-11岁)。PP患者(中位年龄= 2岁)明显比无缺陷患者(中位年龄= 18岁)和继发性甲状腺功能减退患者(中位年龄= 5岁)年轻(图2A)。三组间癫痫发作持续时间无显著差异(P =0.107)(图2B)。PP患者的错构瘤体积(中位数= 1.4 cc)大于未PP患者(中位数= 0.52 cc)(图2C)。2例患者出现新发激素缺乏(生长激素缺乏[n = 1]和皮质醇缺乏[n = 1])。无新发视力恶化。由于不一致的报告和可变的参数，本研究的功能和视觉结果受到限制。
GKRS对下丘脑错构瘤体积的作用
队列中位(IQR) TV为0.55 (0.35-1.77)cc，最大HH为10 cc，女性错构瘤体积(0.55 [0.35-2.2]cc)与男性错构瘤体积(0.56 [0.31-1.67]cc)差异无统计学意义(P = 0.98)(图3A)。在GKRS治疗的最后一次随访中，11例患者(28%)出现错构瘤体积的消退，而HH保持稳定，其他28例患者(72%)没有明显变化。在错构瘤退缩[regression]患者(中位数= 0.51 cc)和未退缩患者(中位数= 0.57 cc)之间，治疗前错构瘤体积无显著差异(P = 0.88)(图3B)。治疗后错构瘤体积的回归与出现时错构瘤大小和Regis分级无关(P = 0.95)(图3C)。退缩患者(119±57.2个月)和无退缩患者(49.86±34.1个月)的时间差异有统计学意义(P < 0.0001)(图4A)。错构瘤的退缩与随访时间呈正相关(P = 0.0008)(图4B)。75.5个月为错构瘤体积显著(P = 0.001)回归的截止时间，敏感性82%，特异性81%(图4C)。Kaplan-Meier曲线分析显示，75.5个月的随访清楚地分离出无进展生存患者(P < 0.0001)。
癫痫发作的结果
HH诊断前癫痫发作的中位持续时间为56(3-262)个月。诊断痴笑癫痫发作的年龄(13.5[53.0- 0.4]岁)和无痴笑癫痫发作的年龄(12[33.0-2.0]岁)无显著差异(P = 0.90)(图5A)。有痴笑癫痫发作(64个月)和无痴笑癫痫发作(48个月)患者在诊断前癫痫发作史的持续时间无显著差异(P = 0.49)(图5B)。然而，癫痫发作患者(痴笑癫痫发作伴其他类型癫痫发作)诊断较晚(平均24.34岁;P =0.007)，癫痫发作史明显长(平均20年;P =0.008)(图5A和5B)。处方剂量和癫痫发作结果之间没有关联(图5C)。癫痫发作改善的患者有较低的Regis分级(I-III级)（图5D）。
较小的GKRS治疗前错构瘤体积(平均体积0.64 cc)具有更好的癫痫发作结果(Engel I/II级) (P = 0.82)(图5E)。GKRS治疗后，只有10例患者持续Engel IV级结局，其余所有患者在最后一次随访时与GKRS治疗前的情况相比均有显著改善(表4)。随访时间较长的患者(平均84个月[最短4-191个月])癫痫控制逐渐改善(图5F)。受体工作特征曲线分析显示，曲线下面积为0.788 (95% CI 0.64-0.93)，以75.5个月为截断点，癫痫发作结果有显著改善(P = 0.007)(图5G)。8例患者在GKRS后癫痫发作短暂性增加。8例患者中，5例患者在未接受任何辅助治疗的情况下病情好转(Engel I级 [n = 4]， II级[n = 1]， III级 [n = 1])。
GKRS治疗后的并发症
仅有1例患者出现变温。GKRS治疗后，除2例患者出现生长激素和皮质醇不足外，其他患者的内分泌系统无变化。9例患者需要辅助治疗(n = 4, redo-SRS;N = 4例，手术切除;N = 1，深部脑刺激)。在需要辅助治疗前记录结果。在最后一次随访时，2例患者死于无关原因。
讨论：
HH的治疗旨在确保良好的生活质量和认知结果，除了更好的内分泌特征和癫痫控制。没有关于未经治疗的HH患者自然史中认知表现的纵向数据。
形态与临床表现
过去，附着于灰结节性上的带蒂的旁HH常与性早熟（PP）有关(Historically pedunculated para-HH attached to tuber cinereum are often associated with PP)。无蒂的下丘脑内错构瘤（Sessile intrahypothalamic hamartomas ）常伴癫痫和行为障碍出现。通常，癫痫发作在生命的第一年以痴笑癫痫发作（gelastic seizures）为特征，在随后的几年中发展为特征是耐药的癫痫样脑病的严重形式，转化为继发性全身性疾病、认知能力下降和严重的精神合并症（ progresses to the severe forms of the disease with an epileptiform encephalopathy characterized by drug resistance,conversion to secondary generalizations, cognitive decline, and severe psychiatric comorbidities in the ensuing years）。癫痫发作不仅早，而且随着癫痫网络的发展，从一开始就对药物产生抵抗性。
关于错构瘤手术切除的文献表明，错构瘤产生癫痫冲动的直接证据。Hamdi等强调错构瘤的局部解剖和下丘脑区域的侵袭是临床表现的决定因素（ the topography of hamartoma and the invasion of hypothalamic areas as a determinant for the clinical presentation.）。下丘脑侧向延伸的较大的错构瘤与更严重的癫痫、较高的发作频率、较严重的精神合并症、攻击异性、运动亢进和学习困难相关（ Larger hamartomas with lateral extension within the
hypothalamus were associated with more severe epilepsy, higher seizure frequency, more severe psychiatric comorbidity, heteroaggression, hyperkinesia, and school difficultie）。他们报告说，GKRS在较小的错构瘤(I-III型)中效果更好，速度更快，并且发作结果不受侵袭的下丘脑区影响。Tuleasca等发现，右侧中脑被盖灰质密度增加是放射外科前更好的癫痫发作预测因素。同样，与下丘脑接触面积< 150mm2被认为是一个积极的预测标志。对这些因素的评价需要进一步的前瞻性评价。由HH引起的癫痫发作通过由乳头丘脑束（mammillothalamic tracts,）介导的丘脑皮质通路传播，乳头丘脑丘束通常在一侧或两侧被压缩或扭曲。
从解剖学上区分错构瘤与周围正常脑组织是不可能的。尽管如此，许多手术方法主张仅仅断开连接，以尽量减少辅助并发症。通常需要多次手术，特别是内镜和射频/激光间质热治疗，损伤每个病变从到达靶标的通路。虽然与SRS治疗相比，其他手术技术的潜在风险要高得多，但不能转化为更好的癫痫发作结果与这些技术相反，SRS治疗已被发现在控制由无蒂性HH引起的癫痫发作方面是安全有效的。
所有关于错构瘤的研究都描述了一个不利的自然史。因此，所有的研究都反复强调，在将该病作为局灶性疾病而不是网络性癫痫疾病进行治疗时，需要进行早期干预。29例患者随访3年以上。所有患者均接受了≥16 Gy的HH完全性治疗。16/ 29例(55.2%)患者癫痫发作控制良好(Engel I/II级)。
13例(44.8%)为Engel III/IV级。Regis等2推测，持续的癫痫放电会导致几个系统的紊乱，包括边缘和下丘脑-垂体轴。Regis在2017年的一项关于HH的前瞻性试验中报告，在48名接受GKRS治疗的患者中，随访超过3年的患者中，62.6%的患者(Engel I-II级)癫痫发作控制合理。多动症占47%，异性攻击占54.5%。没有认知功能恶化、记忆障碍、视觉缺陷、代谢障碍或运动缺陷的报告。与其他手术技术相比，由于放射外科的潜伏期，癫痫控制延迟;然而，在癫痫发作方面有一个稳定和逐渐的改善。在我们的研究中，61.5%的患者为男性。已发表的研究也报告了男性的轻微优势。令人惊讶的是，5%的患者没有任何癫痫发作史，癫痫发作持续时间和癫痫发作次数之间存在显著相关性。
放射外科治疗后的放射影像学改变
目前HH的处方剂量是非消融性的。在这个系列中，近三分之一的患者表现出错构瘤体积的缩小。我们可以确定，需要75.5个月的异常长时间随访才能发现任何明显的体积减少。然而，在大多数患者中，在2年结束时可以观察到类似于射频消融后的内部坏死斑块的MR特征。放射外科对HH的作用仍然是推测性的，因为在大多数癫痫手术文献中，与结果最相关的不一定是错构瘤的大小，而是切除/消融的完整性(表2)。
放射外科对内分泌预后的作用
30%-80%的患者HH可与性早熟（PP）相关。早期诊断为中枢性PP，如果不使用GnRH激动剂治疗，通常会导致最终的身高比预期的要短在出现PP的患者中，术后内分泌特征没有变化;然而，3/7的患者改善到良好的癫痫控制(Engel I-II级)。任何仅表现为PP的HH都可以单独用药来安全管理。这种相对较低的PP发生率可能归因于我们大多数患者的无蒂错构瘤。与无内分泌功能障碍的患者相比，PP患者出现早。然而，癫痫症候学与严重程度和性早熟预防措施之间没有相关性，但错构瘤体积在PP患者中要比未患PP的患者高得多。同样，在我们的研究中，只有5.4%的患者有继发性甲状腺功能减退。与文献一致，我们的患者均未出现低皮质醇血症。
在他们对34例HH合并GKRS患者的分析中，马赛小组报告了他们至少2年的前瞻性内分泌随访经验在长期随访中，只有一名患者出现甲状腺功能减退，该小组仔细报告了GKRS治疗HH的保护内分泌功能。有趣的是，在我们的队列中，39例患者中只有2例在GKRS治疗后出现生长激素和皮质醇缺乏。术后随访时间分别为72个月和84个月。由于本综述有28%的患者随访超过十年，我们建议如果患者没有出现任何短期缺乏，则不进行积极的内分泌监测。
在文献综述中，大约25%接受内镜切除治疗的患者报告激素紊乱，而超过50%的患者接受联合内镜经胼胝体入路治疗时出现激素紊乱。Xu等在他们发表的18例接受MRI引导的激光间质热治疗的患者中，报告了良好的癫痫控制，特别是与非痴笑癫痫发作(56%)相比，痴笑癫痫发作(80%)的患者，但39%的患者存在高并发症，包括永久性神经功能障碍(22%)、迟发性甲状腺功能减退(11%)、短期记忆丧失(22%)和体重增加(22%)。与这些技术相比，GK治疗是HH的一种安全有效的治疗方法。
什么是有效剂量?
文献报道了11至20 Gy范围内的各种给量算法。我们没有发现处方剂量对癫痫发作结果有任何显著影响。Regis等建议在37%的初次放射外科患者中>17 Gy无癫痫状态，另外22%的患者显示进一步改善。然而，由于视神经束可能靠近错构瘤，因此不可能在单次治疗中经常照射16至17 Gy。在有文献报道的Regis IV-VI级HH的大分割放射外科治疗中，以2 - 3次分割治疗，累积放射剂量至少为20Gy，已经获得了可接受的结果。
局限性
HH通常是意外偶发的。然而，文献报道了其与综合征，如Pallister-Hall 综合征和GL-1家族锌指转录因子基因(GLI3)突变的关联。在这项研究中，我们没有评估任何家族性或综合征相关性。作为一种罕见的疾病，本研究的患者是异质人群，随访时间不同。由于这是一项多机构的回顾性分析，因此可能存在选择偏差。不同治疗方案的治疗方式、时间和顺序可能存在偏差。我们的研究在GKRS治疗前和GKRS治疗后缺乏一致和全面的认知、记忆和内分泌测试;因此，我们可能在这些参数上错过了治疗引起的内分泌病变以及安全性和并发症的概况。作为一项多中心背景下的回顾性分析，它具有可变的评估组合，仍然是一个局限性。为了评估错构瘤在癫痫发生中的作用，有必要进一步分析HH的局部解剖位置。72%的患者在随访时HH大小没有变化，但癫痫发作情况有所改善。这可能是由于放射外科的神经调节作用，如三叉神经痛，放射外科垂体切除术或胼胝体切开术等。尚不清楚放射外科治疗效果背后的确切病理生理机制。未来的代谢或功能成像研究可能有助于理解这种独特的现象。随着激光消融治疗HH相关癫痫的作用和GKRS获益延迟的增加，激光/射频消融可以作为一种独立或辅助的工具来获得有效的结果。
结论:
GKRS是一种安全有效的治疗HH的方法，可显著改善癫痫发作控制，且对内分泌干扰最小。它提供了良好的安全性、有效性和并发症，特别是对于小的HH。延迟的结果和它的辅助性质仍然是研究领域和突破的当代治疗方案。
在其他治疗方案中，GKRS作为初始主要治疗方式和辅助程序仍然具有高度相关性和有效性，强调早期治疗和对结果的现实期望。GKRS治疗最显著的优点是其安全性，最大的缺点是结果的潜伏期。无论何种类型，当临床表现较差时，建议早期干预。对于Regis I-III级 HH，初始主要GKRS作为独立治疗是有效的。对于巨大HH (IV-VI级)，联合手术策略旨在最大限度地安全切除和断开连接，然后进行SRS治疗，可能是首选。带蒂的HH很少引起癫痫，可以很容易地通过药物治疗或手术切除来控制。考虑到微创手术选择正在成为HH的首选手术方式，SRS治疗的推动力很强。更好地了解结果和预测将有助于患者选择和咨询。
