《Journal of Neurosurgery.Pediatrics》杂志2022年10月21日在线发表 美国University of Pittsburgh Medical Center的Zhishuo Wei , Lena Vodovotz , Diego D Luy ,等撰写的《立体定向放射外科作为小体积下丘脑错构瘤伴顽固性癫痫的初始治疗方案:35年的医院经验和系统综述。Stereotactic radiosurgery as the initial management option for small-volume hypothalamic hamartomas with intractable epilepsy: a 35-year institutional experience and systematic review》（doi: 10.3171/2022.9.PEDS22200.）。
目的:
年轻下丘脑错构瘤(HHs)患者常伴有顽固性癫痫。目前还没有确定的HH管理指南。作者回顾性复习他们在单中心的经验，以描述立体定向放射外科(SRS)的作用。
方法：
7例HHs患者(女性4例;中位年龄13.7岁，范围2.5-25岁)，既往未接受过切除术，于1987年至2022年期间，接受SRS治疗。对临床病史、癫痫特征、x线表现和神经结局进行了描述。HH位置类型按Régis分类。结果测量包括Engel癫痫发作的分类、HH反应和是否需要额外的手术干预。
下丘脑错构瘤(HHs)是由胚胎发育过程中形成的成熟神经元、胶质细胞和纤维束组成的罕见实体（rare entities that consist of mature neurons, glia, and fiber bundles that form during fetal development）。大约95%的HHs是散发的，估计发病率为10万分之一。HHs患者常表现为痴笑性癫痫发作（gelastic seizures）和/或中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)，并在面对药物难治性癫痫时可能进展为严重残疾。早期发作的癫痫对药物治疗反应不佳，需要及时的放射外科或手术干预，以防止严重的神经心理缺陷。目前HHs的诊断依赖使用高分辨率的MRI。HHs通常是T1加权序列上划分良好的低强度团块，与T 2加权序列上的高强度信号相关。切除通常被认为是大体积HHs的一线手术选择;它被用来改善癫痫控制，同时改善神经认知和精神功能。对于小体积的HHs，逐渐考虑采用微创的一线干预措施来保护患者的神经功能。
立体定向放射手术(SRS)作为一种微创治疗方式，已逐渐被接受为HHs的辅助治疗。然而，SRS作为小体积HHs患者的主要治疗选择的作用仍有待确定。目前的研究描述了我们在7例HHs患者中35年的单中心SRS治疗经验，并强调癫痫发作的结果。
这项研究得到了匹兹堡大学医院伦理审查委员会的批准。如果患者的癫痫对适当的抗癫痫药物(AED)治疗仍然具有难治性，并显示HHs影像学特征兼容，则纳入研究。如果SRS在手术干预后用作辅助治疗，则排除患者。收集SRS 治疗前基线信息，包括发作时的年龄、发作类型、每月发作次数、AED使用史和HH诊断时的年龄。同时进行基线神经心理学检查。
我们总共发现了7例HHs患者(4例女性，3例男性)，在1987年至2022年的35年间，在没有事先手术干预的情况下接受了SRS。我们回顾了个人病历记录，以评估后续应用于这些患者的医疗和手术管理策略，重点关注长期癫痫预后。包括以下变量:年龄;性别;HH治疗体积;发作症状持续时间;癫痫发作的分类(即:痴笑性、哭泣性、失神性、弛缓性、单纯部分性、复杂部分性、全面性强直阵挛性);HH诊断时年龄;内分泌系统状态;以及行为和发育异常[age;sex; HH treatment volume; duration of seizure symptoms;classification of seizures (i.e., gelastic, dacrystic, absence,atonic, simple partial, complex partial, generalized tonicclonic);age at HH diagnosis; endocrinological status; andbehavioral and developmental abnormalities.]。发病时的中位年龄为3.2岁(范围1-10岁)，从发病到HH诊断的中位时间间隔为4年(0.5-21.8年)。确诊时的中位年龄为12岁(范围2.5-25岁)。在SRS时，所有患者均为药物难治性癫痫，表现为Engel IV级。混合发作类型包括凝集性癫痫(4例)、强直阵挛性癫痫(5例)、失神性癫痫(4例)、弛缓性癫痫(1例)和复杂部分性癫痫(3例)。1例患者被发现有中枢性甲状腺功能减退，而其他6例患者未发现额外的内分泌缺陷。认知和神经精神症状包括5例患者轻度发育迟缓，3例患者有攻击行为，1例患者有自闭症。2例患者无认知/精神异常记录(表1)。
表1。HHs患者的术前特征。
放射外科治疗协议
治疗需获得患者或其家属的知情同意。对于12岁以下的患者，给予全身麻醉。对于老年患者，局部麻醉(1%利多卡因和0.25%布比卡因的混合物)同时给予清醒镇静(芬太尼静脉注射)。然后给每个患者使用Leksell立体定向头架，对比剂(gadopettate dimeglumine 469 mg/ml，0.2 ml/kg)获得高分辨率轴位T1加权脑MRI (1.5 mm层厚)用于HH定位。我们还获得了轴位快速自旋回波T2加权图像(3毫米层厚)，以描绘HH与邻近关键颅内结构的关系，包括下丘脑、垂体和视觉器官。完成SRS治疗以最大20Gy覆盖HH靶区的目标制定计划（SRS plans were made with the goal of complete HH coverage, with maximal 20-Gy coverage）。每个SRS计划都由一个由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家组成的团队审查和批准。放射肿瘤学家通过等剂量线显示邻近的关键神经结构，包括脑干和下丘脑(图1)。根据需要应用射线束通道阻挡技术，以改善邻近的下丘脑、垂体和视神经结构的受照辐射剂量衰减。视觉器官和脑干的受照辐射剂量衰减分别保持在8 Gy和10 Gy以下。各种型号的Leksell伽玛刀(U, B, 4C，和Perfexion型）单次照射。照射后，取下立体定向头架，患者于当天出院。
图1。HH患者SRS治疗方案的T1 -加权(A-C)和T2 -加权(D-F) MRI轴位、冠状位和矢状位视图。患者为21岁男性，HH(病变体积0.375 cm3)，行SRS。肿瘤在50%等剂量线上以16Gy的边缘剂量(黄线表示)进行治疗。脑干(红线和箭头所示)和下丘脑(蓝线和箭头所示)由经治放射肿瘤学家手工绘制轮廓。应用阻挡技术以确保视神经受照的辐射剂量小于1.5 Gy。
HH地形分类
HH的位置和病变与下丘脑的关系为神经外科医生的决策和预测患者的临床结果提供了有价值的信息。在描述HH神经放射学地形学方面已经开发了几种方案。Delalande和Fohlen根据肿瘤在下丘脑的插入平面对HHs进行分类，并推荐最合适的手术入路(即翼点分离、内镜入路或两者结合)。Régis等人提出的HH分类体系侧重于HHs与下丘脑和第三脑室的解剖学位置。而Delalande系统清楚地描述了适合不同类型的HH的手术方法，考虑到HH的SRS目标是完全覆盖肿瘤而不是断开肿瘤连接，并且对附近结构的辐射是SRS发病的主要原因，选择Régis系统来描述立体定向手术计划背景下的HH和周围拓扑结构（the surrounding topology）。
结果:
所有患者均为Engel IV级癫痫。Leksell伽玛刀的中位边缘剂量为18 Gy(范围16-20 Gy)，错错瘤的中位体积为0.37 cm3(范围0.20-0.89 cm3)。6例患者证实癫痫发作减少，2例患者错构瘤退缩。2例患者在接受SRS治疗后接受了切除术和/或激光间质热疗（laser interstitial thermal therapy）。随访时，1例患者无癫痫发作，4例患者达到Engel II级，1例患者达到Engel III级，1例患者达到Engel IV级。
表2。SRS治疗综述。
表3。SRS治疗后的随访和预后。
图2。SRS治疗前患者识别和SRS治疗后临床发作结果流程图。我们从过去35年接受过治疗的17,500名前瞻性数据库中确定了7例HHs患者。SRS后，1例患者无癫痫发作，1例患者症状较SRS前稳定，5例患者癫痫发作改善。5例癫痫好转的患者中，2例癫痫复发，经进一步切除和LITT治疗，癫痫复发最终得到控制。
讨论：
尽管HH的组织学相对良性，但其位置和影响对患者和家属的生活质量都有显著的负面影响。与HH相关性癫痫在发作特征上是异质性的，大多数患者(73%)每天都有痴笑性的癫痫发作。癫痫通常耐药，并与进行性精神和神经认知疾病相关。神经精神障碍包括攻击性行为、焦虑、抑郁、注意缺陷多动障碍和强迫症。对于大体积有症状的HHs，切除术和最近的LITT都被认为是最佳的初始手术选择。SRS作为减少癫痫的初始外科策略的作用仍有待澄清。这是第一项评估HHs接受SRS作为初始治疗的患者的癫痫预后的研究。
从位置上看，下丘脑后和乳头体的HHs与痴笑性癫痫发作相关，在下丘脑前或肿瘤块状附近有这些病变的患者有CPP（中枢性性早熟）。痴笑性癫痫发作通常出现在婴儿期，有些可能在大约10岁时消失。其他癫痫发作类型包括强直阵挛性发作、复杂部分性发作、强直性发作和失神发作（tonic-clonic, complex partial, atonic, and absence seizures.）。表现有中枢性性早熟（CPP）的儿童，症状包括阴毛初现、月经初潮和身材高大（pubarche, menarche, and tall stature）。如果不及时治疗，症状可进展为多毛症、肌肉骨骼生长增加和生殖器肿大（hirsutism, increased musculoskeletal growth, and enlarged genitalia）。
临床表现已被注意到在儿童和成人患者之间存在差异。Mullatti等注意到，与HH相关癫痫儿童的癫痫发作更为严重，以痴笑性癫痫发作为主要表现形式。在另一组纯成年患者的病例中，Mullatti指出，癫痫的晚发病与较轻的癫痫综合征、较轻的学习困难和行为问题以及较好的职业和社会地位有关(later onset of epilepsy is associated with milder epilepsy syndrome,less severe learning difficulties and behavior problems,and better occupational and social status.)。在本系列研究中，7例患者中有5例在12岁或更年轻时被诊断为HHs，其中痴笑性癫痫是癫痫的主要形式，所有患者均表现为Engel IV级癫痫。在4例儿童HHs患者中，进行了基线神经心理检查的患者，发现有攻击性行为和注意力缺陷(病例2、5和7)。相比之下，病例4患者在20岁时确诊为HH，尽管存在痴笑性癫痫发作，癫痫严重程度为Engel IV级，但没有攻击性行为和注意力缺陷。
在放射影像成像中，小体积的HHs很容易被遗漏。在我们的患者中，中位HH尺寸为0.37 cm3。如果标准MRI检查为2mm层厚，间距为5mm（slices of 2-mm thickness with an interslice gap of 5 mm），则可能无法识别直径为5mm或较小的HH。检测小体积HHs的困难性以及它们的罕见性延迟了癫痫病因的识别，导致肿瘤的进展性增大和不可逆的认知缺陷。在我们的研究中，癫痫发作的中位年龄为3.2岁，HHs的临床诊断延迟到12岁以后。
HH的位置和与下丘脑的关系为神经外科医生的决策和预测患者的临床结果提供了有价值的信息。HHs 在T1上呈低信号，T2上呈等-高信号，MRI对比增强最低，可扩展到附近的结构，包括第三脑室、下丘脑侧壁和灰结节（the third ventricle,the lateral wall of the hypothalamus, and the tubercinereum）。手术切除HHs需要对病变附近的解剖结构有特殊的知识和了解，包括下丘脑核、乳头体、视交叉和脑干，以及垂体腺和垂体柄。对这些结构的损伤可能导致额外的神经功能障碍。与手术重点在断开不同，放射外科治疗HH，侧重于对小体积HH的全覆盖（Different from the surgical focus of disconnection, radiosurgery treatments of HH focus on full coverage with small-volume HHs.）。Hamdi等指出，癫痫HH的临床表现受位置模式的显著影响，下丘脑的外侧延伸与严重的癫痫、较高的癫痫发作频率和较严重的精神病合并症有关（the clinical presentation of epileptic HH is significantly affected by topography patterns, with lateral extension within the hypothalamus associated with severe epilepsy, higher seizure frequency, and more severe psychiatric comorbidity.）。作者的结论是，SRS治疗后癫痫发作的结果不受下丘脑区域侵袭的影响，在放射外科治疗计划过程中应以全面覆盖下丘脑为目标。在目前的研究中，包括了Régis型I型-III型HHs患者。同样，SRS治疗后发作的结果与下丘脑区受侵袭之间没有相关性（no correlation between post-SRS seizure outcome and invasion of the hypothalamic area was noted.）。
既往研究也显示37.9%-65.4%的HHs不能完全切除。在29例HHs患者的病例系列中，Wang等报道对38.5%的患者不能实现全切除，大多数患者接受再次手术。由于这些原因，SRS已成为残余HHs和癫痫患者的一个极好的治疗选择。特别是在中小型HHs患者中，SRS提供了良好的症状控制。同样，在一个病例系列中，对48例患者使用伽玛刀SRS，中位HH体积为0.398 cm3，中位剂量为17 Gy, Hamdi等注意到68.8%的患者在SRS治疗后达到Engel II级或更好的癫痫预后。作者主张伽玛刀SRS治疗小体积HHs (Régis I型-III型)。在我们的研究中，HH治疗体积(中位HH体积0.37 cm3)与早期文献相当，所有患者均表现为Régis I型-III型。SRS治疗后，70%的患者癫痫预后得到改善。
表4总结了先前有关SRS治疗HH的文献。在研究中，SRS治疗小体积的HHs，癫痫改善的良好结果得到报道。在规模最大的研究中，Régis等人描述SRS治疗57例HHs和严重癫痫的患者。在他们的系列中，中位剂量为17Gy，中位数HH体积为0.4 cm3。接受SRS的中位年龄为16.5岁。SRS治疗后，28%的患者的整体精神残疾得到解决，56%的患者得到改善。Drees等比较了接受SRS和切除术的HHs患者的癫痫预后。只有4例患者接受了SRS(中位数剂量为18 Gy，中位数HH体积为0.54 cm3)，但这些患者的癫痫改善率与切除术的相比相似(50%)。
表4。回顾对以往的医院病例系列或多中心研究的综述。
在预测癫痫发作结果时，已注意到一些预后因素。正如Drees等所指出的，对于接受切除术或伽玛刀SRS的HHs患者来说，没有智力迟缓是预测癫痫预后的一个显著有利的预后因素。同样，Hamdi等报道，伽玛刀SRS显著改善了HHs患者的认知功能，与未发作患者相比，SRS治疗后无发作患者的认知改善明显更好，表明SRS后发作与认知预后之间存在相关性。
除了癫痫发作的结果外，精神疾病的共病仍然是HH治疗的另一个重要挑战。在过去的研究中已经报道了一个良好的认知改善结果。Hamdi等报道称，HHs患者在SRS治疗后3年有显著的认知改善，包括工作记忆指数和处理速度指数（working memory index and processing speed index），但没有观察到智力下降。
目前，HH的治疗包括显微外科切除，SRS和/或LITT。应提倡多模式治疗以最大限度地减少癫痫发作，HH的解剖特征是促进神经外科医生临床决策的重要因素。I型HHs患者是SRS的最佳候选者，因为病变小且深嵌于下丘脑，使侵袭性显微手术切除具有挑战性。尽管II型HHs可通过内镜和经胼胝体穹窿间入路手术切除，但SRS治疗可最大限度地减少短期记忆恶化、内分泌异常和丘脑或丘脑囊梗死的风险。SRS在III型HHs中也较好。鉴于其接近乳头体和穹窿，可通过翼点入路或眶颧开颅术切除IV型HHs。然而，如果它们很小，SRS提供了额外的安全性。尽管SRS治疗的有效性和安全性，一个显著的缺点是它的延迟作用。LITT提供了治疗HH的另一种立体定向方式。尽管LITT被认为是一种破坏病理组织的微创方法，但在HH治疗方面，它已经表现出局限性，以及长期发作的结果还有待探索。LITT直接损伤的风
根据我们的经验，SRS治疗后的放射影像学HH体积的变化与临床症状的变化无关。SRS的好处可能与抑制来自致痫灶的神经活动有关，而与HH体积的减少关系较小。SRS能够保持内分泌功能，无新的神经认知或行为不良变化。
结论:
SRS作为HH的初始治疗方案具有较低的副反应风险。在该医院系列研究中，小体积HHs接受SRS治疗，未检测到放射副反应，大多数患者癫痫发作减轻。SRS应作为小体积HHs患者癫痫控制的一线治疗方法。
在这个积累了近35年的小系列患者中，我们发现对小体积HHs的SRS治疗在保持神经认知功能的同时改善了大多数患者的癫痫预后。虽然该外科治疗是微创和低风险的，但特别是与其他手术选择相比，SRS在大体积HHs治疗中的作用，仍有待探索。
