自从Lars Leksell在1951年提出放射外科概念性发明以来，放射外科的基本原则一直是将能量集中在靶病变内，同时尽量减少对周围组织的伤害。Leksell和他的合作者能够在几种不同的思路之间建立实际的联系，以消除实现这一愿景的障碍：立体定向解决了在空间中导航到精确点的问题；采用刚性框架系统解决了靶标适形的问题；电离辐射消除侵袭性钻孔和探针的问题；大量的交叉折射辐射光束，形成一种将能量集中在靶标位置的方法；使用钴-60实际上可以产生所需数量的小的辐射束。今天，伽玛刀放射外科（GKSRS）仍然是放射外科基本原则的杰出例子。
经过几十年的技术发展，伽玛刀的目的设计以一种很容易被Leksell识别的形式幸存下来，但仍然是评判竞争技术的参考标准。它还严重影响了整个放射治疗领域，激发了放射外科原理在脑外适应证中的应用，并在今天继续以剂量大分割和剂量适形性（dose hypofractionation and dose conformity.）的不断升级的趋势。
历史
关于伽玛刀放射外科的历史已经写了很多。感兴趣的读者会特别被引导到Ganz的详细叙述中。在本章中，我们将总结这段历史的一些重要方面，因为它涉及到为实际问题创造综合解决方案，这对接受放射外科作为一门学科至关重要。
早期设想和初始系统设计
Leksell首次尝试实现他在1951年发表的著名论文中的愿景，该论文引入了放射外科的概念，他以半月神经节为靶区，以280千伏紧密准直的X射线束为能量源，治疗了两名三叉神经痛患者。虽然这些病例很多年都没有发表，但1954年Leksell报告了一位接受精神分裂症治疗的患者的病例。该报告阐述了他对该技术优缺点的观察，指出高能x射线可能是有利的，也许应该考虑质子等粒子。
从20世纪60年代开始，Leksell和他的同事Börje Larsson、Bert Sarby和Kurt Lidsamen在乌普萨拉对质子束进行了实验，发现它们不可行，于是他们研究了替代辐射源，最终选择了钴-60，因为钴-60的可用性、相对较高的光子能量（平均1.25 MeV）、较长的半衰期（5.26年）和高具体活度，使得使用许多小射线源制造许多小射线束成为可能。他们确定了一种机器设计，将使用179个固定射线束，椭圆准直，并安排射线束聚焦精度为0.1毫米，半影聚焦精度为0.5毫米。第一个伽玛装置是由摩托罗拉公司（the Mottola Company）建造的，第一批患者于1967年在Studsvik接受治疗，Studsvik是瑞典核研究中心的所在地，也是获取和装载钴-60源的方便地点。同年晚些时候，该装置被转移到斯德哥尔摩的索菲亚王后医院（ Sophiahemmet Hospital）。1975年，当Leksell搬到卡罗林斯卡医院时，他发明了第二个装置。然而，在此期间，全世界范围内的伽玛刀放射外科仅限于斯德哥尔摩。
重新审视设计：U型伽玛刀和商业化
Leksell及其同事的早期经验表明，伽玛刀放射外科比最初计划的功能适应证更有用，并逐渐传播开来。Lars Leksell和他的儿子Daniel和Laurent于1972年创立了Elekta Instrument， AB，旨在将Leksell博士的各种神经外科创新商业化。
瑞典以外的第一个伽玛刀装置是1983年在布宜诺斯艾利斯和1985年在谢菲尔德，这两个单位都是访问过斯德哥尔摩的Leksell的神经外科医生个人询问的结果。这些装置与最初的原型不同，使用201钴-60源和圆形准直器，这些准直器可以更好地治疗血管畸形和实体瘤，而不仅仅是功能适应证。由于Elekta还没有制造能力，这2台机组由瑞典scanitronix Medical AB的子公司Nucletec SA建造。
第一台Elekta生产的伽玛刀是由匹兹堡大学的Dade Lunsford博士于1987年带到美国的。这个新机型，被称为U型，保留了类似于布宜诺斯艾利斯和谢菲尔德单位（以及原始原型）的设计。这个简化的监管批准是在美国，因为最初的原型已经被搬迁到加州大学洛杉矶分校，并被用于研究，所以U型并没有被认为是激进的背离。U型使用201个钴-60源，每个源约30居里。在液压系统的帮助下，患者以有支撑的仰卧、半直立的姿势放置在装置中，近半球三级准直器“头盔”具有4mm、8mm、14mm或18mm射线束，可用于确定每个等中心或“靶点”的大小。该装置是手动控制的；神经外科医生和治疗小组将手动在患者的框架上设置Y和Z坐标的滑块，以及X坐标的耳轴系统。单个的射线束通道可以用固体“堵塞”代替，以阻挡射线束以保护关键结构。需要制定详细的方案，以确保在设置坐标和堵塞模式时不会出现错误，而处理通常需要数小时才能完成。
由于该装置像蛤壳一样打开以暴露源，重新装载该装置需要将其从处理库中取出，并在其周围建造一个热室，使用远程操纵臂拆除和更换每个源。重新装填非常昂贵，可能需要4-6周的停机时间才能完成（图5.1）。
图5.1弗吉尼亚大学的U型伽玛刀正在为源重新装填做准备。该装置的翻盖设计要求将其从处理库中取出并放置在临时掩体中
为了解决重新装填的问题，并创造一个更商业上可接受的机器，1988年，Elekta推出了“B型”机组。B型是对系统的重大重新设计，允许使用室内“装载机”简化重新装载程序，这大大简化了该过程的时间和费用。U型车的液压系统被更坚固的电力系统所取代。准直器保持与U型相同的射线束大小，但患者被放置在更仰卧的位置，光源以环形半球形设计排列在五个同心圆中。由于美国监管的复杂性，B型机主要在欧洲和亚洲销售。
U型和B型系统的手动性质可能会使治疗团队使用起来很麻烦，在设置患者体位时容易出现人为错误，并且在总手术时长方面相当缓慢。认识到这些问题需要一个解决方案；2000年，Elekta推出了“C型”机组。该单位引入了一种“自动摆位系统”，简称APS，它可以自动将患者的头部定位在正确的立体定向坐标上。它还包括GammaPlan，一个接口治疗计划系统。改进后的治疗计划能力使得在一次治疗中使用多靶点成为可能，从而能够更好地适应形状不规则的靶标。几年后，一款略有升级的“4C型”紧随其后。
“完善”伽玛刀
到2000年代中期，放射外科作为一种有效的治疗模式，在大范围的血管、实体肿瘤和功能适应证中获得了显著的关注，包括对不止一个肿瘤的患者。Elekta在2006年完成了一项重大的范式变革，推出了伽玛刀（Gamma Knife Perfexion型）（图5.2a），旨在优化该设备，在单一环境下治疗多个病变，并大大增加了系统可达的患者头部体积。Perfexion型自动化了许多治疗和质量保证任务，显著提高了患者的安全性，并降低了射线束输送的不确定性。最终的设计包括对辐射单元、准直器、力学、患者定位系统、质量保证工具和治疗计划系统的重大改变。
Perfexion型的辐射单元使用192个钴-60源排列成圆柱形，而不是以前的半球形几何形状。新的几何形状意味着系统有一个可变的源聚焦距离。以前的外部“头盔”式三级准直器系统被替换为一个单一的，整体的钨准直器（图5.2b）。射线束通道被加工成排列在五个同心环中的准直器，每个环包含4mm， 8mm和16mm的光束通道以及阻塞位置。射线束通道以一种模式在准直器的圆周上重复8次的方式排列，形成8个扇区。与这些区域相匹配的是源，它们不再固定在适当的位置，而是安装在8个滑动载板上，每个载板容纳24个源（每个区域一个载板），这些源由单元后部的直线电机驱动。给定等中心的射线束配置由系统自动设置，根据治疗计划中的指示将每个扇区独立地移动到三种射线束大小（或阻塞）中的任何一种。而不是手动堵塞单个端口，整个扇区的源可以一次阻塞。该系统允许新的等中心配置，因为现在可以包括混合大小的等中心（即，不同扇区具有不同的光束大小）。
图5.2弗吉尼亚大学的伽玛刀机型。(a)Perfexion型机。(b)伽玛刀内置准直系统的特写。射线束通道模式在准直器的圆周上重复8次，匹配多达8个源扇区。
与旧型号相比，取消外部准直头盔使Perfexion型的辐射腔内的可治疗体积增加了300%。这增强了该系统在单个框架放置中治疗分布在整个大脑的多个病变患者的能力。
C型中包含的自动定位系统被患者位置系统（PPS）所取代，该系统不只是移动患者的头部，而是将整个治疗床移动到所需的治疗坐标。使用连接到立体定向框架的适配器，将患者头部以三种可能的头部角度（70°，90°，110°）之一固定在PPS上，并且一旦连接，患者头部和颈部的相对位置在整个治疗过程中保持固定，显着增加患者的舒适度。PPS由一个双编码器系统控制，确保治疗床在最大允许的0.4 mm径向误差范围内处于正确的立体定向坐标。研究表明，PPS在长时间内具有显著的稳定性和准确性，一项研究报告称，在8年的临床手术中，平均定位不确定性为32.7 μm。
Perfexion型的大部分质量保证都是自动化的。最重要的是，该装置包括一个二极管工具，通过自动程序确定辐射等中心的位置，并将其与存储的校准值进行比较，差异不超过0.4 mm。安装二极管工具确保全球所有Perfexion伽玛刀安装的绝对校准在0.15 mm以内。
伽玛刀放射外科影像学和治疗计划的发展
随着成像技术的发展和计算能力的提高，放射外科治疗计划的技术和技术也在发展。在伽玛刀首次发明的时候，平面x射线是最先进的内部解剖可视化方法。在脑部，脑室造影和气脑造影提供了初步的能力来分辨大体的脑部解剖和某些情况下的实体肿瘤。
在GKRS的早期，并不存在剂量计划方案。治疗计算由神经外科医生和物理学家手动完成。预先计算的等剂量图显示每个平面上的单中心剂量分布，可以叠加在正位（AP）和侧位x射片上，以确定等剂量中心的理想位置。然后，物理学家通过规定剂量和位置的组合使用nomogram来计算所需的治疗持续时间，使用颅骨计算等中心的平均深度。假设等剂量分布随位置不变，因此绝对剂量分布可以通过根据所需处方剂量简单缩放来理解。稍后，深度计算被改进为使用准直器头盔中10个预先选择的准直器到头骨表面的距离测量。使用多个等中心的治疗极为罕见。
1973年，随着计算机断层扫描（CT）系统在斯德哥尔摩的安装，断层成像技术的引入改变了这种情况。1978年，Elekta开发了一种附件，将立体定向框架与CT扫描仪相结合，允许将图像配准到立体定向空间，并可用于放射外科手术。三维影像信息促使人们希望建立一个计算机化的治疗计划系统，以便更好地利用新的影像信息。一个这样的系统是在卡罗林斯卡的放射物理系设计的，另一个是在布宜诺斯艾利斯的A. B. Chinela放射神经学中心设计的（图5.3a）。
图5.3伽玛刀治疗方案的演变。(a)布宜诺斯艾利斯神经放射治疗中心使用的Tango治疗计划系统。(b)计算机绘图仪在透明图上绘制的Kula处理计划系统的输出。(c) Leksell GammaPlan中剂量比较工作流程的截图。
第一个商业化的伽玛刀治疗计划系统是KULA程序（Elekta Instrument， AB）。该程序使用作为输入头骨的形状和大小，从一个塑料测量头盔（称为“气泡”头盔）计算，它允许径向测量沿着预定义的测量向量，而不是通过射线束通道在准直器头盔。该系统的局限性在于，当时还不可能实时操纵图像；治疗计划仍然是一个漫长的过程。平面图的结果使用钢笔和墨水绘图仪在透明片上绘制图形，透明片可以覆盖在印刷薄膜上，以验证等中心和等剂量分布位置（图5.3b）。同时，在20世纪80年代，第一台磁共振成像（MRI）设备被引入临床。磁共振成像大大提高了软组织分辨率，大大减少了靶标疾病和周围正常组织结构的可视化不确定性。随着磁共振脉冲序列设计的进步和磁共振装置的广泛采用，磁共振成为伽玛刀病例的成像标准。随着时间的推移，各种脉冲序列被纳入，可用于突出脑解剖学的不同方面，包括突出脑脊液间隙、鞍旁区内详细解剖结构的序列，以及有助于显示皮层下灰质结构的序列。
最近，灌注和弥散序列被采用，可以提供生理和解剖学信息，帮助制定治疗计划。部分是为了利用成像技术的快速改进，1991年以GammaPlan （Elekta Instrument， AB）的形式发布了对治疗计划系统的重大升级。GammaPlan引入了几个主要的进步，包括加载和操作基于Dicom的各种模式图像的能力，包括CT、MR和血管造影；网络允许这些图像从成像套件直接发送到工作站；轮廓和测量工具，如剂量体积直方图，使更仔细地评估剂量/体积覆盖范围和对危险目标和器官的限制成为可能；还有一个直接的串行接口连接到治疗单元，允许计划在没有人为错误风险的情况下转移。直接支持多个等中心计划，通过将剂量“缩放”到不同的剂量计算“矩阵”，可以对不同的目标规定不同的剂量。GammaPlan今天仍在继续发展；当前版本在现成的硬件平台上运行，配备高端图形处理器和网络解决方案，允许治疗计划系统与多个成像提供商和多个伽玛刀治疗单元进行通信。
最近的发展：大分割和机载图像引导
某些临床情况不适合单次放射外科，包括大肿瘤或肿瘤位置非常接近放射敏感的正常解剖。也有患者不是立体定向框架放置的理想选择。GKSRS的最新发展是为了提供多期放射外科的选择，使用替代固定技术来取代传统的立体定向框架。这些开发包括基于Gamma Knife Perfexion平台的Extend系统，以及最近推出的Gamma Knife Icon和Elekta Esprit系统。
Extend系统的伽玛刀完善
伽玛刀Extend系统首次尝试用一种侵袭性更小、可重新定位的框架系统取代对固定立体定向框架系统的绝对需求，这种系统在多部位/多疗程环境中都是实用的。扩展系统由几个部分组成；一种患者专用固定装置，由碳纤维、牙印辅助框架和真空垫组成；与伽玛刀控制系统联锁的监控真空系统；以及测量模板和相关的数字测量探头。每个患者都被安装上腭的牙印，该牙印附着在框架系统的前板上。从真空坐垫中取出空气，制成刚性头枕。然后将框架系统的前板连接到框架系统的主体上。使用框架和数字测量探头进行一组参考测量后获得患者的规划CT图像。这些图像是治疗计划的立体定向参考，必要时与其他体积成像共同登记。在每次治疗之前，患者被安置在治疗床上，连接框架并使用数字测量探头进行测量。治疗小组与患者一起调整位置，直到数字测量探头同意在计划位置的一个小公差（约1mm）内。在治疗过程中，真空系统监测系统吸口的真空水平，作为运动的代理。如果真空密封破裂（指示移动），处理将自动暂停，并将获得新的测量/调整。
ICON伽玛刀
虽然伽玛刀的Extend系统已经不再投入生产，但它成功地为多次分割提供了一种实用的选择，尽管有时有些麻烦。Icon机型的开发引入了机载图像引导和强大的内部运动管理功能，允许患者在没有框架的情况下进行治疗；相反，使用热塑性面罩固定多疗程治疗。Icon机型的核心辐射单元和射线束输送机制与Perfexion型相似。主要的改进是增加了一个锥形束计算机断层扫描（CBCT）系统和一个被称为高清运动管理（HDMM）系统的红外运动跟踪系统（图5.4）。
图5.4弗吉尼亚大学的Icon型伽玛刀。该装置是在图5.2中Perfexion型的基础上进行升级的。注意锥形束CT扫描机架和使用热塑性面罩进行GKSRS治疗的分次内运动管理摄像头。
CBCT系统采用了新颖的双铰链结构。当PPS将患者移至扫描末端位置时，成像龙门架降低至扫描位置。然后，成像龙门架再次旋转以到达开始扫描位置。在成像过程中，扫描臂在大约30秒内旋转200度，源到探测器的距离为1000毫米。扫描仪使用90 kVp x射线和两种预设成像模式。在这两种情况下，得到的图像都是由332个投影重建的，体素大小为0.5 mm，图像体积为448 mm3体素。CBCT系统的成像等中心与系统的辐射等中心具有已知的校准关系，这意味着所得到的CBCT图像本质上可以用作立体定向瞄准的基础。
HDMM系统是一种立体红外摄像系统，它可以跟踪一个小的反射病人鼻子标记的位置，相对于固定系统后板附着的立柱上放置的参考标记。新型的基于面罩的患者定位系统和Icon机型上的图像引导系统能够保持目标静止，患者舒适，是更具侵袭性的框架放置的下一个最佳选择。新型成像结合面罩可以进一步提高定位精度。在最常见的治疗流程中，患者使用CBCT作为参考立体定向坐标，在热塑性面罩中接受治疗。在每次治疗之前，将患者置于热塑性面罩中的机器上，获取新的CBCT，并将治疗计划转移到与患者当前立体定向位置相匹配的位置。在治疗期间，分次内运动管理（IFMM）跟踪患者的鼻标记。如果它偏离了治疗小组设定的公差范围，射线束将进入阻塞位置。如果患者在短时间间隔内回到计划位置，射线束将恢复；如果没有，患者将被暂停，则可以获取新的CBCT。
然而，Icon系统也提供了一些新的潜在的处理工作流程。例如，该系统可以与传统的立体定向框架一起使用。在这个工作流程中，CBCT可以作为宝贵的最后一分钟的质量保证检查患者的框架和立体定向位置。治疗计划系统允许在每个靶标的基础上进行单独剂量处方。分割方案可以在中途手动调整处理。如果需要，患者的固定可以从面罩切换到框架，反之亦然。
Elekta ESPRIT型
基于Icon型平台，伽玛刀的最新发展是Elekta Esprit型（图5.5）。Elekta Esprit保留了Icon的机载图像引导和HDMM功能，但重新设计了外形，并改进了人机界面，以提高效率和患者安全性。一个引人注目的视觉差异是，Esprit的控制界面被完全重新设计为一个小的、平板电脑大小的控制面板，带有更多基于软件的控制。Elekta Esprit型还包括计算机硬件升级，旨在“面向未来”的平台，以应对即将到来的控制系统和处理计划系统的变化。最后，Esprit平台设计用于与Leksell G-Frame和热塑性面罩固定类似于Icon模型，但也包括与下面描述的新的Leksell Vantage Frame系统的兼容性。
图5.5 Elekta Esprit型伽玛刀。Elekta Esprit型进一步开发了Icon型的创新，包括与Vantage框架系统的兼容性和流程控制。
Leksell®Vantage™框架系统
Leksell g框架几乎从一开始就是标准的头部固定系统和伽玛刀放射外科的立体定向坐标基础。虽然多年来进行了小的改进，但框架系统基本保持不变。G型框架系统的一些缺点包括过大扭矩造成的变形、框架应用繁琐、CT扫描中的金属伪影以及MR扫描中的几何变形，这些都可能对治疗精度产生不利影响。为了减轻这些缺陷，一种新的框架系统，Leksell®Vantage头架，被开发用于立体定向神经外科手术和使用Esprit型的立体定向放射外科（图5.6）。
Vantage框架系统是由非金属玻璃纤维增强环氧树脂构成的单件框架。框架的形状旨在以最小化材料变形的方式分配力。开放式设计可以减少病人的不适和幽闭恐惧症。非金属结构旨在最大限度地减少MR畸变，并允许Vantage框架与要求更高的MR脉冲序列一起使用，这些脉冲序列需要快速梯度切换和多通道头线圈。它还减少了射频引起的加热，这可能成为高场强度MR扫描仪中金属G型框架设计的问题。而不是快速使用螺钉固定，Vantage框架包括一次性使用的“Firm-Fix”销，旨在简化框架应用[Instead of quick-fx, screwin pins, the Vantage frame includes single-use “Firm-Fix” pins that are meant to simplify frame application.]。在早期的比较中，Vantage系统与G型框架一样精确，瞄准精度小于1毫米。1.2毫米的HDMM阈值确保了Vantage框架处理中0.2毫米以内的目标精度。
图5.6伽玛刀固定系统。(a) Leksell G型架立体定向框架。(b) Icon和Elekta Esprit型号使用的热塑性面罩系统。(c) Elekta Vantage头架系统。
Leksell®伽玛刀Lightning治疗计划优化软件
使用GammaPlan的治疗计划历来依赖于“前瞻性计划”范式。执行治疗计划的个人将手动决定在哪里放置一个或多个“靶点”或等中心点，以创建治疗计划。决定将包括使用的准直器尺寸，如何在必要时阻挡准直器以形成剂量分布或保护关键结构，以及每次靶点的精确位置，以创造靶标覆盖和剂量衰减的最佳平衡。结果往往高度依赖于个人在治疗计划中的工作经验。
多年来，人们进行了多次尝试，以创建一种更自动化的、逆向计划类型的范式。然而，这些努力并不能令人满意地取代人类计划者。然而，最近，伽玛刀lightning系统发布了。这是一个全功能的治疗优化软件，遵循“逆向划”范式。
操作者简单地勾画出靶标和任何关键结构的轮廓。输入所需的处方剂量，以及显示治疗时长和治疗依从性之间所需权衡的滑块。Lightning优化软件然后确定靶点的数目，靶点的位置，靶点的准直器的大小，以及靶点的三相优化方案[54]的相对权重。在第一阶段，确定靶点位置，并在随后的阶段保持固定。其次，使用线性规划方案来实现所需的剂量和治疗时长目标。在此优化阶段，允许各个扇区在时间上独立变化。最后，靶点排序阶段将扇区和位置组合成可交付的靶点。结果通常是非常不直观的，因为靶点排序步骤经常导致多个具有不同准直器设置的重合靶点，作为实际交付不同单个扇区时间的一种方式。早期的研究表明，lightnig计划有较多的靶点次数，相对较短的出束时间，更好的计划质量，较低的正常脑受照剂量，以及非常短的计划时间（Early studies have demonstrated that Lightning plans have higher numbers of shots, relatively shorter beam-on times better plan quality, lower normal brain dose, and very short planning time）。
伽玛刀立体定向放射外科的局限性
