20世纪30年代早期，作为一名年轻的神经外科医生，Leksell和他的导师Herbert Olivecrona，在一起训练。这个经历让他开始寻找减少神经外科手术创伤的方法。20年后，Leksell开发了他自己的立体定向仪器，并发表了他的开创性的关于如何可能进行放射外科手术的论文。从而引导了第一台伽玛刀在1968年的安装。在接下来的50年，伽玛刀手术（Gamma Knife surgery）逐步发展到涵盖了神经外科的大部分工作，在世界各地总共有330多个伽玛刀中心。截至2017年底，超过120万的患者接受了伽玛刀手术。
早期
这一切都始于20世纪30年代初，年轻的Lars Leksell目睹了他的导师，以及很久以后的前辈Herbert Olivecrona，不得不在手术室里处理的艰难(图1)。Olivecrona,欧洲神经外科的元老，成功地将手术死亡率从70%降低到40%，但手术室内仍然被血、汗水和泪水支配着。在早期，Leksell就确信一定有办法把手术对患者的创伤降到最低，同时仍能达到合意的结果。
图1。在斯德哥尔摩的Serafimerlasarettet的Herbert Olivecrona的手术室。Leksell在这里的所经历的促使他安排了一切。
1908年，Victor Horsley爵士和Robert Clark发表了一篇论文，文章中他们描述了他们的“stereotach(立体定向装置）”。这个系统是为猴子小脑功能的研究的目的而设计的。文章很快就被遗忘了，但它的重要性后来得到认可。
1946年，在the Scandinavian Neurosurgical Society（神经外科学会）的第一次会议上，Leksell遇到来自牛津the Nuffield Infirmary的英国先驱Hugh Cairns爵士。Leksell询问Cairns爵士对在大脑中插入电极，机械地引导它们，并在大脑自身电活动的帮助下所进行的一种新型的神经外科手术的看法。在某些情况下，他向Hugh爵士建议，甚至可以用某种窄束(narrow beam)，也许是X射线，或也许是超声波，来替代把手术刀或电极。Cairns很感兴趣，几乎非常热情，Leksell更加坚定了自己的信念。
在20世纪20年代和30年代，不同的作者描述了机械引导进入脑部，但现代的立体定向术事实上是在20世纪40年代末，当几位外科医生，多多少少同时地，描述了他们自己的Horsley 和 Clark stereotach（立体定向装置）的版本，而活跃起来(came to life)。出现了美国的Spiegel 和Wycis，法国的Jean Talairach，以及德国的Riechert Traugott，等等立体定向装置。Leksell在1949年发表自己的装置，但与别人的不同，使用了所谓的以圆弧中心的(center-of -arc)原理以到达手术靶区(图2)。这个原则意味着使用电极或其长度与圆弧半径相相应的仪器，从头部凸面的任一点可以到达靶区。这个仪器的尖端总是指向圆弧的中心。这就使得Leksell装置能被直观地使用，它也会成为立体定向放射外科(SRS)的基本原理，也是伽玛刀(GK)设计所依赖的。
图2。在1949年，首创的Leksell立体定向仪(a)和以圆弧为中心的原理(b)。
X射线和质子
在一些不成功的使用超声波的实验之后，1951年，Leksell发表了他的开创性论文，从理论上描述了立体定向放射外科（SRS）是如何实现的。1953年，Leksell通过对2例三叉神经痛患者使用立体定向放射外科治疗将他的理论运用到实践(图3)。立体定向装置的圆弧被连接到正电压的X射线管。以这样的方式射线束就可以沿着圆弧左右滑动而圆弧本身也可以向前和向后倾斜。因此,从不同的方向多个射线束瞄准作用（came to bear on）于半月神经节（the gasserian ganglion）。
图3.在1950年，头2例患者通过将立体定向圆弧连接到正电压X射线管接受治疗。
X射线管的能量过低,在280kv，使得整个治疗过程漫长沉闷（long and tedious）。圆弧装置承载X射线管的重量也带来问题。尽管如此,两例患者都在几个月后疼痛消失，且在17年后仍然没有疼痛发作。治疗结果保证带来更多的工作以及寻找更好的放射源。
20世纪50年代末，Leksell与Bõrje Larsson取得了联系,他是放射生物学家和物理师，担任在斯德哥尔摩北面一小时车程的乌普萨拉（Uppsala）的Gustav Werner同步加速器实验室的负责人。Leksell当时是隆德(Lund)市神经外科的主席。他们一起对Leksell以非侵袭性替代开颅手术的可能性开始了一个系统性的未来展望。制造出一个联合回旋加速器的机架的更坚实的Leksell框架的版本。圆弧为中心原理保持不变，圆弧绕射线束出口点旋转。进行了一系列的动物实验以更好地理解单次剂量辐射对脑部的影响以及达到病变所需的剂量。最后，在1961年，第一批病人在Uppsala得到治疗(图4)。
图4。在1961年，第一例病人在乌普萨拉接受同步回旋加速器治疗。
交叉发射（cross-fired）的质子束很好，但是Leksell发现回旋加速器不适合临床使用。在斯德哥尔摩我记得这个沉重的框架是如何连接到病人头部的，我们如何带着坐在我们私家车后座上的病人驱车70公里去乌普萨拉。人们看到病人头上戴着个奇妙的装置（contraption）时，不禁想知道超车的车里坐的是什么人!
下一步是寻找合适的射线束是在立体定向条件下使用现有的卡罗林斯卡（Karolinska）医院的直线加速器(图5)。一个小型的动静脉畸形(AVMs)患者的研究系列采用这个方式进行治疗，但闭塞的结果并不令人满意。同时，Larrsson和Leksell已经开始为后来成为第一台伽玛刀原型机编写性能规范(图6)。
图5。在立体定向条件下使用直线加速器治疗动静脉畸形（AVMs）。当时还不够好。
图6。在1963年，1967年投入使用的伽玛刀的性能规范概述。
伽玛刀
感谢瑞典一家基金会的捐赠，第一台伽玛刀（GK）原型机在1967年建造。原型机在Studsvik的核设施中安装钴-60源，那里距离斯德哥尔摩市以南2小时的车程，1967年10月，世界上第一例伽玛刀（GK）手术(GKS)在完全非临床的环境下进行。该病人患有颅咽管瘤。
1968年1月，伽玛刀（GK）被运送到斯德哥尔摩安装在Sophiahemmet医院(图7)。经过多年的细致的和谨慎的调查，伽玛刀手术（GKS）开始使用。我们需要了解有什么适应证可以适合这项非侵袭性的方法，对于给与的适应证用什么剂量合适，而且我们需要学习更多的关于立体定向放射外科（SRS）的物理和放射生物学。
图7.在1968年，伽玛刀的原型机在斯德哥尔摩私立索菲亚王后（Sophiahemmet）医院安装。
立体定向术在这个时候几乎是唯一使用于治疗功能性障碍的，最初的伽玛刀治疗也是如此。然而,随着在1974年安装了第一台CT扫描仪，对治疗良性肿瘤和动静脉畸形也很有吸引力。这种探索始于1971年对前庭神经鞘瘤进行治疗，随访于1972年对AVMs进行治疗。适应证中严格禁止神经胶质瘤和转移瘤。这样做的原因是为了通过长期随访证明方法的价值。
1974年在斯德哥尔摩安装了第二台改进的伽玛刀，这次是在Karolinska医院。直到1979年，瑞典仍然是唯一的开展立体定向放射外科治疗的国家。加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Robert Rand说服他的朋友Leksell将1967年伽玛刀原型机捐赠给加州大学洛杉矶分校(图8)。Rand的意图是将原型机用于动物实验。几年之后，加州大学洛杉矶分校的原型机最终被拆装运回瑞典。最初计划在斯德哥尔摩科技博物馆展出。我们随后决定，我们不希望伽玛刀放射外科的设备领域被人视为过时的，因此原型机被废弃。
图8.在1979年，原型机捐赠给加州大学洛杉矶分校-开放参观邀请函。
传播“福音”反对质疑（Spreading the Gospel against Disbelief）
在1968年和1986年间，在斯德哥尔摩只有1300例患者接受了治疗，同一时期，只有约110篇文章得到发表。进展缓慢，神经系统界普遍持怀疑态度。Leksell不喜欢旅行参加会议，不久他知道我计划进入医疗界，他开始要求我替他旅行。从这以后，他往往提前不到一周才通知我。我还生动地记得在1969年印度神经外科协会会议上，我们治疗了不到10个病人，我要去Bhubaneshwar报告我们到目前所取得的成就。在这次会议上，以及后来其他太多的我还记得的场合，我总是这样开始我的讲话，展现一幅德国文艺复兴时期Matthias Greuter的版画（图9）。我说，别担心，我不打算告诉你们任何新的东西。我想和们讲的是已在17世纪就已经做到过的，每个人都大笑。当我讲完后，没有人笑。在那个时候，没有相信不做开颅手术就能在大脑中做任何事情。人群很不高兴，我被称为江湖骗子（charlatan），会议主席温和地但又坚决地领着我走出会议中心，远离危险境地（out of harm’s way.）。
图9. 1600年代- 处理精神障碍的“放射外科”。
我一直在想三次世界大战，第一次战争是和神经外科医生，他们拒绝相信有比他们自己的受更好的工具。从1968年到1988年，持续了20年，我要进入到下一个战争中。
随着原型机在1968年得到安装，斯德哥尔摩仍然是世界上唯一能提供伽玛刀治疗患者的城市。直到1983年，在阿根廷布宜诺斯艾利斯（Buenos Aires）安装了伽玛刀。一年后，英国也跟着在Sheffield安装了伽玛刀。这两个中心作为先驱是由Leksell以前的弟子开创的。Roberto Chescotta医生和David Forster医生，在回国之前，均曾在斯德哥尔摩与待过一段时间。考虑到发表的支持立体定向放射外科（SRS）的证据不足，我认为他们俩均在说服他们的机构投资这项技术时冒着极大的职业风险。
转折点
1987年将被证明是一个转折点。在1980年和1981年，Dade Lusford和我们一起在Karolinska医院待过。当他回到匹兹堡时，在1982年，他决定冒在他之前的所有人都面临过的最大的职业和个人的风险，他开始将伽玛刀（GK）运送到UPMC（匹兹堡大学医学中想）的过程。这个过程花了5年的时间，其中Lunsford遇到的艰难挫折（trials and tribulations）的细节会在后面章节详细描述。
在匹兹堡中心成立之前，伽玛刀放射外科（GKS）的主要适应证是动静脉畸形（AVM）。关于良性肿瘤，如前庭神经鞘瘤的文献不多。随着在匹兹堡安装，以及随后伽玛刀中心在美国和其他地方的扩展，发表的支持立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤的证据迅速增加。这就是我所称作的第二次第二次世界大战——与神经耳科医生（neurotologists）的战争。这场战争从大约1989年到21世纪初一直持续着，直到最顽固反对立体定向放射外科的耳科医生参加了伽玛刀的课程并开始自己使用伽玛刀。
如前所述，在斯德哥尔摩和匹兹堡，恶性疾病是超出范围的，在早期并没有将其考虑进去。在1990年代的头几年，开始用伽玛刀治疗转移瘤，但最初只用于孤立性（solitary）的肿瘤，传统上属于神经外科领域而且不再是问题。治疗后这些病变常常会消融，过不了多久，神经外科医生开始用伽玛刀治疗多发性转移瘤。这开启了第三次世界大战，这次是与放射肿瘤科医生的战争，因为他们觉得自己的地盘被神经外科医生侵犯了。这成了在立体定向放射外科（SRS）政治的历史上最激烈的战斗，而且持续了超过20年。
放射肿瘤科医生被训练进行分割放射照射，而且纯粹认为单次高剂量放射手术，对一些人来说现在仍然这么认为，属于异端（anathema）。咒语（mantra）是说“单次高剂量辐射是危险的!”
我记得已故的Karolinska医院放射肿瘤科主任Jerzy Einhorn，在1980年代末举办的他的荣休宴。伽玛刀就安装在他自己科室的建筑，Radiumhemmet，的地下室里已经15年了，但他从来没来看过。当晚会结束时，我说-Jerry，你不能回家,先和我一起去亲自看下伽玛刀。他简短的回答是:不，不，Danny，我不感兴趣，所有的辐射都属于放射治疗!
随着时间的推移，支持立体定向放射外科(SRS)治疗的多发性转移瘤的证据越来越多。与此同时，反对全脑放疗(WBRT)的证据也在增加。全脑放疗对神经认知的有害影响现在已经被认识到，当我写下这些话的时候，我们已经看到越来越多的前卫的（avant garde）放射肿瘤科医生采用立体定向放射外科（SRS）和伽玛刀（GK）治疗。此外,在最近几年，在美国和其他地方来自不同组织的关于治疗脑转移瘤的指南都发生了变化。在2014年,ASTRO（美国放射肿瘤学会）建议全脑放疗（WBRT）不应该常规使用联合立体定向放射外科（SRS）治疗，同年NCCN（美国国家综合癌症网络）也修改了他们的指南。令人鼓舞的是看到临床实践的变化与同行评议发表的证据，我认为我们很快就会看到有关立体定向放射外科的第三次世界大战的休战（truce）。
伽玛刀统计与教育
伽玛刀（GK）中心向Leksell伽玛刀协会报告他们每年的治疗数据。在1987年和2017年底之间，有120万患者接受Leksell伽玛刀治疗。每年都有8万到9万的新患者加入统计。现在大约有330个在运行的中心。在PubMed上简单搜索“radiosurgery（放射外科）”会检索到约15500个标题。
有几个因素促成了我们在立体定向放射外科（SRS）领域看到的指数性增长。首先也是最重要的是自EMI引进CT扫描仪后我们在神经影像学方面的发展。在瑞典的第一台，世界上第二台，CT扫描仪1974年安装在Karolinska医院。
同样，在20世纪80年代末，越来越多的单位开始用其他技术进行立体定向放射外科（SRS）治疗。首先是在立体定向条件下适用直线加速器，以后应用专用的直线加速器，包括射波刀（Cyberknife）。越来越多使用立体定向放射外科（SRS）的方法有助于促进人们对神经外科和放射肿瘤学团体的兴趣。然而，当我们阅读文献，而且只搜索至少有30名患者结果的论文报告的时候，发表的科学论文中，来自伽玛刀团体的论文占主导地位(图10)。
图10.在2015年，在PubMed上检索到的有30例或以上患者结果报告的系列研究。
成立于1989年的Leksell伽玛刀协会，以及成立于1991年的国际立体定向放射外科协会的作用也不可低估。通过(在交替年份in alternating years)组织两年一次的会议，有助于定义立体定向放射外科（SRS）的主题，两个协会均有助于定义新的适应证，并且最终改善和扩大放射外科和科学的应用。
最后，一些中心非常活跃地为他们的同事组织培训课程。例如，在过去的30年里，Dade Lunsford和他在匹兹堡的团队已经训练了2200个神经外科医生，放射肿瘤科医生，神经耳科医生（neurotologists），以及物理师以正确使用立体定向放射外科。
个人反思
回顾过去50年，可以清楚地看到放射外科和伽玛刀的发展远远领先于时代。即使我从1968年，而不是从1951年，开始算，我们的头20年的调查研究几乎是在斯德哥尔摩被完全隔离。同时，必须指出的是，如果我们今天从头开始，我们可能会无法完成我们当时所做的。今天的监管环境，无论是在医学上还是在工业上，均不会允许我们做所有能把我们指引到现在的所有的事情。现在要做到突破性和颠覆性的创新会困难得多。
还必须承认Godfrey Hounsfield 和Allan Cormack发明的CT断层扫描拯救了立体定向手术（stereotaxy）和放射外科。在20世纪60年代末引入L -多巴研究之后，被转诊接受立体定向毁损的帕金森病患者有急剧下降。伽玛刀(GK)，在早期，几乎只用于包括帕金森病在内的功能性疾病。我们相信立体定向手术，开颅和微创的（open and closed）,属于垂死挣扎（moribund）。感谢这么多的勇敢的同事和朋友们的努力，我们反而可以展望非侵袭性脑部手术治疗、以及脊椎和身体的其他部分的立体定向放射治疗的光明前景。
我很感激能成为伟大旅程的一部分!
