下丘脑错构瘤（HYPOTHALAMIC HAMARTOMAS，HH）
下丘脑错构瘤（HHs）是一种罕见的先天性异位病变，当与乳状体紧密相连时，其本质上可引起癫痫（epileptogenic ）。患者通常在生命的头几年经历痴笑性癫痫发作（gelastic seizures）。在更严重的疾病形式中，致癫痫性脑病的特点是耐药，在受影响的患者中出现各种类型的癫痫发作伴广泛性发作(包括跌倒发作[ drop attacks ，DAs])，认知能力下降，和严重的精神合并症。通常癫痫发作开始于生命早期起病，并且通常从一起病就特别耐药。通常，癫痫的症状学（semiology）提示累及颞叶或额叶区域和继发性癫痫发生的现象。HHs也可能无症状，或与性早熟、神经系统疾病(包括癫痫、行为障碍和认知障碍)或两者兼而有之有关。
1969年在马赛，Paillas和同事首次发现可以通过手术切除HH病变本身来治愈与HH相关的癫痫。Munari等人提供了在产生癫痫脉冲活动中，HH作用的直接证据，他们依靠从植入深部电极的深部立体脑电图记录中获得的数据。这一证据被关键的单光子发射计算机断层扫描(SPECT)研究和其他已发表的研究进一步证实。
组织学研究发现GABA能、中间神经元样和起搏器样表型具有特征性的内在放电活性和大的、分散的、锥体投影型兴奋细胞。 Semaan等报道，多种脑源性神经营养因子原肌球蛋白受体激酶B (multiple brain-derived neurotrophic factor tropomyosin receptor kinase ，BBDNF-TrkB)信号通路在HH中被激活。
由于癫痫发作的直接影响，大多数患者的行为症状(特别是攻击性行为)和智力下降，自然病史对患者不利。有趣的是，根据我们的经验，放射外科治疗后似乎甚至在癫痫完全停止之前就开始逆转这些行为症状，而且似乎与背景脑电图活动的改善有关。作者推测，这些持续的放电导致了包括边缘系统在内的几个系统的紊乱，而它们的消失说明了注意力、记忆力、认知表现和冲动行为的改善。在这些病例中，放射外科在逆转行为症状方面的作用可能与减少癫痫发作的作用一样重要，甚至更重要。因此，我们认为无论考虑何种手术方法(切除或放射外科)，尽早对这些年轻患者进行手术是至关重要的。
手术和微创入路
从历史上看，需要治疗的症状性HHs的治疗方法是切除（尽管这些方法存在一些重大风险）而不是断开（disconnection）。症状性癫痫相关HH仅见于广泛附着于灰结节或乳头体的中至大型无柄的HH（only with medium to large sessile HHs that are broadly attached to the tuber cinereum or mammillary body），显微手术切除这一关键区域与动眼神经麻痹、偏瘫和视野缺损的显著风险相关。2002年Palmini和同事对在最好的癫痫手术中心接受治疗的HH患者进行了研究，13例患者中有7例在显微手术切除后出现了严重的手术并发症。这些手术并发症包括4例丘脑囊梗死伴对侧偏瘫，4例暂时性动眼神经麻痹，1例中枢性尿崩症和1例不可逆转的摄食过量（four thalamocapsular infarctions with contralateral hemiplegia, transient third nerve paresis in four patients, a central diabetes insipidus, and a nonreversible hyperphagia.）。相反，他们也证实了手术在这种病理条件下的疗效。更具体地说，3例患者癫痫发作完全控制，其余10例患者癫痫发作频率降低90%以上。因为这些病变在技术上不是肿瘤，切除不是强制性的，它们也可以通过断开而不是完全切除来治疗。Delalande等报道这一点，因为发生严重的并发症，他们倾向于简单地断开HH，而不是完全切除。在他们的第一个病人。当临床结果不满意且病变上部主要在第三脑室时，Delalande建议第二步通过内镜入路进入第三脑室。2003年，同一位作者报道了17例患者的随访，随访时间从1个月到5.4年。8例患者需要进行第二次干预(通常是内镜)。在这个优秀的系列中，47%的患者(17例中的8例)没有癫痫发作，其中包括3例两次手术的患者。作者报告了一些严重的永久性并发症:偏瘫1例，轻偏瘫1例，摄食过量2例，全垂体功能减退1例，甲状腺功能减退1例，生长激素缺乏症1例（one patient with hemiplegia, one with hemiparesis, two with hyperphagia, one with panhypopituitarism, one with hypothyroidism, and one with growth hormone
deficiency.）。短暂性发病包括1例脑膜炎和2例尿崩症。此外，作者报告了术后额叶缺血性并发症，该并发症明显无症状。结论是:只有6例患者(35%)无癫痫发作，无永久性缺陷。与其他描述经胼胝体入路结果的报告相反，Delalande没有观察到任何记忆缺陷。最后，作者观察到完全断开与癫痫发作的控制之间的相关性（a correlation between completeness of disconnection and control of the seizures.）。
此外，一些作者提出了立体定向射频热凝和激光消融来代替直接的显微手术方法。放射外科治疗能够规避这些手术中固有的许多严重的神经系统风险，同时仍然获得类似的结果。
放射外科治疗
与MTS的情况一样，放射外科提供了传统开颅切除或HHs断开的微创替代方案；目前正在对其进行积极研究，以确定其安全性和有效性。Regis及其同事在2000年发表了第一批用GKRS治疗的HH系列；他们回顾性分析了一项多中心研究中10例患者的放射外科结果，发现除1例肢体发冷（poikilothermia）患者外，所有患者均得到改善，50%的治愈率，无不良反应。鉴于这些发现，我们使用Leksell 201个钴（Cobalt） 60源伽玛刀(Elekta Instrument)完成了55名患者的前瞻性多中心研究，该研究采用高适形性和选择性的多等中心复合剂量计划。所治疗的病变一般较小(中位直径9.5 毫米;范围，5-26毫米)和低边缘剂量用于解释与视神经通路和下丘脑的密切关系(中位剂量，17 Gy；范围，13-26 Gy)。在放射外科治疗后6、12、18、24、36个月及以后每年对患者的癫痫发作、认知、行为和内分泌状况进行评估。27例患者随访满意。在这些患者中，10例无癫痫发作(37%)，6例明显改善(22.2%)，癫痫发作减少，行为和认知显著改善。在一些过度行为抑制的患者中，观察到发作性攻击显著改善，警觉性增加，情绪升高，言语产生增加，这表明该疗法具有很强的精神作用。尤其是年轻患者的睡眠得到了改善，55名患者中有3名出现了发育加速。5例小的错构瘤患者(18.5%)仅表现出适度的改善，他们正在考虑进行第二次放射外科。9例患者行两次放射外科治疗。4例(14.8%)HHs大且放射外科治疗效果差的患者采用显微外科入路治疗。在这些患者中，两名治愈，两名无反应。
马赛研究小组的研究结果让他们设计了第一个前瞻性试验，通过评估1999年至2007年间伴有严重癫痫的57例下丘脑错构瘤患者的术前认知缺陷和行为并发症，来评估针对HH的手术技术、癫痫发作严重程度与解剖类型及认知能力的关系。术前检查的目的是充分选择纳入研究的候选人，并评估基线神经和内分泌功能。终点主要是评估癫痫发作减少方面的疗效，其次是评估精神和神经认知合并症。所有放射外科治疗均使用Leksell 201源Cobalt 60伽玛刀进行。
Regis和同事采用了高度适形性和选择性的多等中心复合剂量计划。他们还使用了低的边缘剂量，以考虑与视神经通路和下丘脑复合体的密切关系(中位剂量，17 Gy;范围，14 - 25gy)。由于部分结果，28例患者(58.3%)需要第二次GKRS治疗。这些研究人员特别注意了乳头体和穹窿的受照剂量，并试图在使用4毫米准直器的单靶点的基础上为每位患者量身定制剂量计划。病灶中位体积为398 mm3(范围28 -1600 mm3)。分别于放射外科治疗后6、12、18、24、36个月及每年对患者的癫痫发作、认知、行为和内分泌状况进行评估。48例患者随访3年以上。中位随访为71个月(范围36-153个月)。根据Engel癫痫手术结局量表，73末次随访时，Engel I级结局(无致残性癫痫发作)率为39.6%;Engel II级(几乎无发作)率占29.2% (Engel I和II级，68.8%);解剖类型为I-III的HHs占75%);Engel III级(值得改进)，20%(图3)。
图3。癫痫性下丘脑错构瘤治疗计划的伽玛刀放射外科计划站截图。不同的成像序列被用来有效地描绘病变。对关键结构和受照的剂量给予细致的注意。
根据他们的策略，当病变在解剖学上很小且轮廓清晰时，患者可以接受第二次放射外科治疗，以获得部分益处。7例(16.6%)HHs较大，放射外科治疗效果较差的患者采用显微外科入路，术后Engel I级或II级患者占28.6%。总体合并精神病治愈者占28%，改善者占56%，稳定者占8%，继续恶化者占8%。没有永久性神经系统副作用的报道(特别是，没有记忆缺陷)。
3例(6.2%)出现非致残性短暂肢体发冷（Nondisabling transient poikilothermia）。8例患者(16.6%)发作频率短暂性增加，中位持续时间为30天(范围9-90天)。精神和认知合并症的改善，包括更好的学习成绩和社会表现，更融入社会，有朋友，有社会生活，工作和参与团体活动，证明了GKRS对这组灾难性癫痫患者的主要益处。基于这些结果，放射外科可作为I - III型中小型HHs患者的一线意向策略。
局部解剖分类及处理策略
基于高分辨率MRI的病变局部解剖分类是决策过程中的关键特征(图4)。以前的分类是基于解剖学或外科方面的考虑。这些分类并没有描述这些病变的多样性及其治疗后果。正如Palmini及其同事所强调的那样，病灶相对于脚间窝和第三脑室壁的确切位置与切除程度、癫痫发作控制和并发症发生率相关。在此基础上，HH根据局部解剖学进行分类，这种分类与临床症状学和严重程度相关，对手术策略的选择尤为重要。
I型HH患者(位于下丘脑内的小HH或多或少地延伸到第三脑室)是GKRS治疗的最佳候选人。在这一人群中，显微手术切除的并发症发病率可能很高。
放射外科治疗II型HH (小且主要在第三脑室)当然是一种更安全的选择。尽管内镜和经胼胝体孔间入路已经被很好地描述过，但是即使是在高度熟练和经验丰富的神经外科医生的手术中，已经有过短期记忆恶化、内分泌紊乱(肥胖、低甲状腺素、钠代谢紊乱)和丘脑或丘脑包膜梗死的风险[the risks of short-term memory worsening, endocrinologic disturbance (hyperphagia with obesity, low thyroxin, sodium metabolism disturbance), and thalamic or thalamocapsular infarcts ]的报道。在非常严重的复发性癫痫持续状态的特殊情况下，我们建议通过经胼胝体孔内入路或内镜入路(取决于第三脑室的宽度)进行开颅手术。如果病变小而第三脑室大，则选择内镜入路(图4)。
图4。下丘脑错构瘤的局部解剖分类。
对于 III型(位于第三脑室底)HH，因为乳头体、穹窿和病变之间的关系非常密切，我们更倾向于采取GKRS治疗。我们推测无柄性HHs总是或多或少地延伸到靠近乳头体的下丘脑。当病变被分类为II型时，病变在MR图像上显示位于第三脑室，但可能起源于下丘脑。同样的假设也适用于III型病变。
在 IV型(脑池内固着无柄[sessile in the cistern])HH中，可以讨论断开(翼点入路伴或不伴眶颧截骨术)[ (pterional approach with or without orbitozygomatic osteotomy).]。然而，如果病变很小，可以推荐使用GKRS，因为它的安全性和同时治疗下丘脑本身病变小的相关部分的能力，在高分辨率MR图像上经常可见。
在Delalande的经验中，14名患者中只有2名在通过翼点入路进行一次断开后没有癫痫发作。因此，我们推荐只在病变太大的情况下，作为分阶段方法的第一步，采用这种方法。在大多数情况下，患者在第一步手术后病情得到改善，但并非没有癫痫发作，在3个月时进行GKRS治疗，作为治疗的第二步。
V型(带蒂)HH是罕见的癫痫，可以很容易地通过放射外科或通过翼点入路断开治疗。在严重癫痫的情况下，第二种治疗方式肯定会使癫痫发作更快地停止。然而，特别是在脑池部分很小的情况下，须用高分辨率MRI谨慎地寻找下丘脑靠近乳头体的HH向远处延伸必，其发现最终将导致推荐GKRS治疗，以允许治疗两个部位的病变。
VI型(巨大型)HH患者不适合进行先期放射手术，在几乎所有患者中，应联合使用几种治疗方式。即使GKRS治疗在病变较大时似乎不适合，也可以设想放射外科断开。放射外科只针对下丘脑和/或第三脑室的上部，使病变低于颅底而未得到治疗，都令人失望（Even if GKRS does not seem to be suitable when the lesion is large, radiosurgical disconnection can been be envisaged. Radiosurgery targeting only the superior part in the hypothalamus and/or the third ventricle, leaving the lesion lower than the floor untreated, has been uniformly disappointing.）。我们认为，这一策略可能导致儿童失去宝贵的发育时间，而这段时间是儿童可以得到有效治疗的。因此，我们不提倡这样的策略。当显微手术切除后在第三脑室留下了小的残余，并且患者没有癫痫发作时，我们推荐GKRS治疗。
伽玛刀放射外科治疗对行为和认知功能的影响
发作性攻击的患者显著改善，一些先前表现出过度行为抑制的患者警觉性增加，情绪升高，言语产生增加。对睡眠的积极影响经常被父母报道。由于这些病变的位置非常关键，我们总是尝试为每个病人量身定制剂量计划，基于使用4毫米准直器的单个靶点，我们特别注意乳头体和穹窿的受照剂量。对亚临床脑电图放电的早期影响似乎在睡眠质量、行为和认知发展的改善方面发挥了重要作用。GKRS治疗可以安全地逆转癫痫性脑病。
放射外科治疗下丘脑错构瘤的局限性
尽管立体定向放射外科(SRS)具有优势，但仍存在一些未解决的问题和局限性，最重要的是目前尚不清楚如何预测HH必须治疗到何种程度才能实现充分减少癫痫发作。此外，在伴有涉及颞叶或额叶的电临床症状学患者中，放射外科通常只能获得部分结果，尽管整体精神和认知有显着改善，但仍会留下残余癫痫发作。在第二组中，人们很容易提出继发性癫痫发生区域是部分失效的原因。Regis及其同事的初步结果表明，GKRS与显微外科手术切除一样有效，并发症发生率更低，同时避免了与射频损伤或刺激相关的血管风险。与MTS治疗类似，放射外科的缺点是作用延迟。Regis和他的同事们证明，接受放射外科治疗的病人对治疗的反应经历了五个阶段:最初的改善阶段，几个月后癫痫发作恢复到基线，然后是第三个阶段，其特征是癫痫发作短暂增加。治疗大约6个月后，癫痫发作在第四阶段再次开始消退，然后巩固到一个新的，降低基线的第五阶段。为了正确评价GKRS治疗的作用，必须进行更长时间的随访。第三脑室内病变较小的患者获得的结果更快更完整。由于显微手术切除的侵袭性，大多数HH患者的临床预后较差，GKRS治疗可以被认为是与癫痫相关的中小型HH (I-III型)的一线干预措施，因为它可以导致这些年轻患者的显着改善。需要评估和了解在这些患者中继发性癫痫发生或广泛的皮质发育不良的作用，以优化患者选择标准并确定癫痫治疗的最佳策略。
