《Clinical Neurology and  Neurosurgery》杂志 2020 年10月刊载[197:106077.] 黎巴嫩和阿联酋的Safwan O Alomari, Mohammed N El Houshiemy, Shadi Bsat,等撰写的综述《下丘脑错构瘤:文献综述-第3部分:放射治疗管理的更新。Hypothalamic hamartomas: A comprehensive review of the literature - Part 3:  Updates on Radiotherapy Management  》（doi: 10.1016/j.clineuro.2020.106077）。

下丘脑错构瘤(HH)是一种罕见的非肿瘤性异位组织，它包含正常的神经元和胶质细胞，包括少突胶质细胞和纤维星形胶质细胞，但分布异常。它们起源于第三脑室底、灰结节或乳头体。估计发病率在五万分之一到一百万万分之一之间。下丘脑错构瘤与不同的临床表现相关，包括最典型的各种类型的癫痫发作;痴笑性癫痫、性早熟、认知障碍和行为改变。在本综述中，作者就下丘脑错构瘤管理中的放射治疗的不同方法及其应用进行讨论。

 1. 立体定向放射外科治疗

立体定向放射外科(SRS)已发展成为一种微创、“非手术治疗”下丘脑错构瘤（HH）的方法。表1总结了SRS治疗的适应证。

表1 放射外科适应证

对SRS治疗下丘脑错构瘤（HH）的的平均目标是照射足够高的剂量来影响癫痫的发生，而不超过周围结构的耐受性。

这是通过应用立体定向系统来实现的，该系统将一个刚性框架固定在颅骨上，轴线与大脑相对固定。

现在，现代放射外科设备可以提供高剂量的辐射，提供一个机会，以实现无癫痫发作，而不损害下丘脑或颅神经。

文献中有许多比较手术切除和立体定向放射治疗（SRT）的研究，最近由Wang等人在2020年对26例下丘脑错构瘤（HHs）患者进行的回顾性研究得出结论，对于较小的下丘脑错构瘤（HHs）患者，立体定向放射治疗（SRT）与微创手术的癫痫发作结果相似。与接受手术切除的患者相比，接受立体定向放射治疗（SRT）的患者的副作用较轻，也较少。巨大的下丘脑错构瘤（HHs）患者更有可能进行多次下丘脑错构瘤（HHs）切除术。然而，一个主要的缺点是临床反应非常缓慢;病人在放射外科手术后仍暴露于持续癫痫的危险长达2年之久。在这方面，显微手术切除具有明显的优势，因为它能立即产生手术后的结果。

1.1.伽玛刀手术

在过去的22年里，许多中心报告了他们在下丘脑错构瘤（HHs）患者中使用伽玛刀(GKS)治疗顽固性癫痫的特殊抗癫痫作用的经验。1998年，Arita等人报道首例成功采用GKS治疗下丘脑错构瘤（HHs）伴癫痫发作的患者，该病例为一名25岁的男子，他在三脑室底有一个10毫米的手术无法接近的下丘脑错构瘤（HHs）病变，并且长期有药物难治性的痴笑性（gelastic）癫痫发作和强直-阵挛性癫痫发作（tonic-clonic seizures）的病史。聚焦治疗时，36-Gy照射至中心，18-Gy照射在边缘，癫痫发作完全消失，下丘脑错构瘤消失。

2000年，Marseille组报道8例病例，其中50%的患者通过伽玛刀(GKS)达到Engel I级。2006年，他们对数据进行了更新，并发表了前瞻性试验的长期结果，共有60例下丘脑错构瘤（HH）和顽固性癫痫（intractable epilepsy）患者参与了该试验。作者明智而审慎地（judiciously）使用射线束阻断策略（beam-blocking strategy）来减少对周围关键结构的剂量(中位剂量范围为13-26 Gy)，如乳头体、灰结节（tuber cinereum）、穹窿（fornices）、漏斗部（ infundibulum ）以及视神经和视交叉。

31例放射外科治疗后至少3年的患者接受评估;其中，27例患者获得了满意的随访。27例患者中只有10例(37%)达到无癫痫发作；另外6例(22%)癫痫发作频率显著降低。虽然大多数患者在行为和认知方面有显著改善，但在后续MRI研究中，除了2例错构瘤略小外，大多数患者的病变没有发生变化。所有患者均未出现永久性的GKS并发症;然而，有4例(15%)患者经历了癫痫发作的短暂加重。作者主张GKS应被视为中小型下丘脑错构瘤（HHs）的主要治疗方法，而对较大的病变应采取分阶段的方法，对错构瘤的下部进行显微手术切断(开颅或内镜下)，然后对残留的下丘脑错构瘤（HHs）的小的上面部分进行放射外科治疗。

有几组报告了他们用GKS治疗下丘脑错构瘤（HHs）引起的顽固性癫痫发作的经验。概括起来，这些研究表明，GKS对于特定的与下丘脑错构瘤（HHs）相关的癫痫患者是一种有效的治疗方式，它可以改善患者的行为和认知，且不会造成严重的神经损伤。然而，Shim等人对4例患者的报告突出GKS在控制癫痫发作方面的不足，其中2例需要内镜下断开以控制癫痫发作。

尚不清楚GKS治疗下丘脑错构瘤（HHs）的确切机制，但有人提出是非破坏性的神经调节和适应性的诱导（but nondestructive neuromodulation and induction of plasticity）。

为了避免损伤，对附近的关键结构进行细致的治疗计划和严格的剂量分布至关重要。在最大SRS治疗系列中，下丘脑错构瘤（HH）的平均大小为直径19 mm，但在小于30 mm的病变中，通过使用靶周围陡峭的剂量梯度可以实施SRS治疗，而据报道理想的SRS候选的大小小于16 mm。Regis等人发现剂量与疗效显著相关;所有无癫痫发作的患者，剂量>17Gy。在那些接受<13Gy治疗的患者中，注意到癫痫发作的控制不完全。

下丘脑错构瘤（HH）的类型根据Regis等分类可以指导选择最佳疗法:GKS是对I型和III型最好的手段, II型可以采用手术或GKS治疗,大的VI型 HH最初最好采取手术治疗，并在术后可以使用GKS治疗任何残留。

1.2.间质内放射外科(立体定向近距离放射治疗)

近年来，间质内立体定向放射治疗（interstitial stereotactic radiosurgery）已成为治疗下丘脑错构瘤(HH)引起的痴笑性（gelastic）癫痫的一种有前途的选择。这种方法已成功用于治疗患有这种罕见但高度耐药（pharmacoresistant）的局灶性癫痫类型(图1)。

图1 间质内放射外科治疗

间质内放射外科治疗(IR)涉及植入放射性碘（Iodine）- 125的粒子（seed）进入感兴趣的区域,以诱发一种放射性坏死，起初是血管源性水肿（vasogenic edema），然后坏死组织被巨噬细胞（ macrophages）再吸收（resorption），同时伴有脱髓鞘（demyelination）和反应性胶质细胞增生（reactive gliosis）。Schulze-Bonhage等人首先描述了他们使用间质内放射外科(IR)治疗6例HHs患者的经验，其中2例患者获得无癫痫发作，而另外2例患者只有持续的先兆（persistent auras）。没有观察到明显的副作用。作者的结论是，间质内放射外科治疗(IR)是一种可行的替代其他治疗的方式。在有15例患者的较大的研究系列中，40%达到Engel - I级，13%达到Engel -II级和20%达到Engel - III级。同一作者在包括成人在内的24例患者的较大队列中报告了类似的结果，其中11人达到了Engel I级和II级的结果。副作用包括由体重增加、水肿和(在两例患者中)情景记忆恶化（worsening of episodic memory）引起的短暂症状，但没有其他严重损害。

此外，研究还指出，病程越短，癫痫发作改善的可能性越大，因此，强调早期干预的重要性。

1.3.直线加速器立体定向放射外科(LINAC)

关于使用基于直线加速器（LINAC）的SRS治疗下丘脑错构瘤（HHs）的报道较少。直线加速器（LINAC）涉及在单个疗程或多个疗程中分割(分割立体定向放射治疗)应用X射线或光子治疗脑瘤。

 2005年，Selch等使用基于LINAC的SRS治疗3例固着性下丘脑错构瘤（HHs）引起的痴笑性（gelastic）癫痫发作。2例患者在放射外科治疗后15和17个月无癫痫发作，1例在9个月达到Engel II级。无放射外科后并发症发生。注意到在作用起效方面有很大的延迟性。

2008年，Papayannis等人报告了他们对4例下丘脑错构瘤（HH）患者的治疗经验，这些患者使用LINAC方法，剂量在12 - 18Gy之间。4例患者无明显临床改善。

 2010年晚些时候，Golanov等发表了他们对6例下丘脑错构瘤（HH）所致耐药性癫痫（pharmacoresistant epilepsy ）患者的治疗经验，所有患者的癫痫发作频率都有所改善。

1.4.立体定向射频热凝

立体定向射频热凝(Stereotactic Radiofrequency Thermocoagulation，SRT)已被用于治疗各种疾病的患者，如顽固性疼痛、运动障碍、难治性癫痫和转移性脑瘤。

该治疗措施也似乎是下丘脑错构瘤（HH）伴癫痫的替代治疗方式。脑组织通过应用深度电极或凝固探针（depth electrode or a coagulation probe）的高频交流电而凝固（is coagulated by applying a high-frequency alternating current）。单次凝固的体积较小，直径为4.5-7 mm，但通常在单次手术中进行多次凝固。

Fukuda等人于1999年首次描述对下丘脑错构瘤（HH）的立体定向射频热凝（SRT）的经验。该技术涉及将深度电极放置在下丘脑错构瘤（HH）中，监测癫痫样活动（monitoring for epileptiform activity），通过立体定向活检获得组织样本，用单极凝固电极替换，然后在74℃下加热电极尖端60秒。治疗导致癫痫发作停止，并在14个月后完全无癫痫发作。

1999年，Parrent还报道了一例患者，尽管部分切除了下丘脑错构瘤（HH）、前颞叶切除和眶额皮质切除术（orbitofrontal corticectomy），但仍有致残性癫痫发作（disabling seizures）。随后，对下丘脑错构瘤（HH）进行了立体定向射频消融，在28个月的随访中，癫痫症状（the epileptic disorder）逐渐好转。

2003年，Fujimoto Y等人描述了另一例患者，他在立体定向射频消融后停止了痴笑性癫痫发作并改善了攻击性行为（aggressive behavior）。

 Wang等报道了一例22岁男性小的固着性脑室内下丘脑错构瘤（HH）患者，出现顽固性痴笑性癫痫发作。使用深部电极立体定向射频热凝治疗4处下丘脑病变。经1年随访，无癫痫发作。在手术过程中出现一过性中枢性体温升高、高血压和心动过速（tachycardia），没有永久性的手术并发症。

此外，de Almeida和他的同事们报告了一例18岁的男性，该男性使用射频热凝术进行立体定向下丘脑错构瘤断开（stereotactic disconnectionof the HH），旨在将错构瘤与下丘脑、内侧前脑束（medial forebrain bundle）、fasciculus princeps束和背纵束（dorsal longitudinal fasciculus）分离。这些作者在2年的时间里获得了癫痫发作频率的持续改善和攻击性行为的减少。

2003年，Kuzniecky和Guthrie介绍了他们使用热凝治疗12例与下丘脑错构瘤（HH）相关的进行性癫痫性脑病（epileptic encephalopathy）的经验;4例患者采用单纯热凝治疗，8例患者采用热凝加内镜部分切除术治疗。3例患者在平均27.3个月(范围18 - 40个月)的随访中无癫痫发作。另外3例患者在平均51.6个月(范围36 - 70个月)的随访中癫痫发作频率下降超过90%。2例出现一过性神经功能障碍，包括动眼神经麻痹和记忆丧失。一例儿童死于脑干梗塞。作者的结论是，对于小的下丘脑错构瘤（HHs）患者，立体定向热凝是一个可行的选择。

在Homma等报告的5例患者中，其下丘脑错构瘤（HHs）<10毫米，位于第三脑室底并与脑室壁固着，3例达到完全无癫痫发作，1例癫痫发作减少>90%。一过性并发症包括发热、摄食过量(hyperphagia)和性格改变（character change），但没有重大后遗症的报告。[33] Harvey和Freeman指出，只有27%的下丘脑错构瘤（HH）患者在接受立体定向热凝（SRT）后有望达到Engel I级或II级结果。在SRT中观察到短暂的中枢性体温升高、高血压和心动过速。

2009年，日本Kameyama等报道了25例患者的良好疗效。这些患者共接受了31次SRT手术，大小从8-30毫米不等。无癫痫发作19例(76%)，所有患者的智商都有提高。SRT有比开颅手术发生频率高的术后并发症，包括摄食过量、低钠血症、霍纳综合征、短期记忆问题和SRT后的中枢性体温升高。，但其方式可以接受。这些症状在在淋巴管周围水肿消失的手术后一周内消失；无永久性并发症。

总的来说，射频消融术为下丘脑错构瘤（HHs）的治疗提供了一种有效的、微创的方法。与SRS不同的是，立体定向射频消融术的结果可以在手术后立即看到。然而，该技术的缺点包括组织消融的体积不精确，以及治疗较大的错构瘤需要使用多个轨迹，从而增加了损伤周围神经血管结构的风险。

2. 激光间质内热疗(LITT) /立体定向激光消融术(SLA)

尽管许多参考文献认为它是立体定向放射外科的一部分，但由于下丘脑错构瘤（HH）的位置较深，开颅手术的并发症发生率较高，因此它在世界范围内比其他立体定向放射外科治疗方式更受欢迎。 LITT/SLA由立体定向插入激光纤维扩散尖端（consists of a laser fiber stereotactically inserted with a diffusing tip）造成的热损伤，同时使用实时MRI热成像监测温度，确保损伤局限于下丘脑错构瘤（HH），评估对周围脑组织的安全性。扩散尖端（The diffusing tip）沿1cm尖端的轴线创建一个椭球体光分布（an ellipsoid light distribution along the axis of the 1 cm tip）(图2)。

Wilfong等人将该系统用于14例下丘脑错构瘤（HHs）患者。总体无癫痫发作率为86%，无明显神经损伤。然而，有报道称一例下丘脑错构瘤（HH）患者接受LITT/SLA治疗后出现明显的记忆障碍，并导致双侧内侧乳头体（bilateral medial mammillary bodies）损伤。

2016年，德克萨斯儿童医院的研究小组报告了迄今为止文献中最大的系列结果，共有14例患者。LITT/SLA在平均9个月的随访中，14例下丘脑错构瘤（HH）患者中有12例不再发生癫痫。最重要的是，没有永久性的手术并发症，包括神经缺陷和内分泌功能障碍。

Buckley 等(2016)在一篇关于固性癫痫患者的研究系列文章中，其中6例为下丘脑错构瘤（HH）所致，LITT治疗后达到Engel I级或II级疗效。2018年，Xu等人报告了因HH而接受LITT治疗的15例痴笑性癫痫发作患者80%无癫痫发作。

磁共振引导下激光间质热疗(MRgLITT)是另一种最近被批准的治疗方式，其显著特点是能够提供实时成像反馈，并提供热能，以精确消融致痫灶，同时最低限度地有对周围结构的损害。Curry等首次在5例患者中报道其疗效，其中2例患有下丘脑错构瘤（HHs）并达到无癫痫发作，但第二例患者存在短暂记忆障碍。 MRgLITT也被用于治疗由下丘脑错构瘤（HH）引起的性早熟，从而使1例患者无癫痫发作，行为改善。Burrows等人对MRgLITT的不良反应有进一步深刻了解（bilateral medial mammillary bodies），他们在治疗3例患者中报道了1例患者低钠血症和体重增加，另1例患者出现了小的传导束（tract）出血。就在最近，Gadgil等人发表了他们对58例因下丘脑错构瘤（HHs）而接受MRgLITT治疗的下丘脑错构瘤患者的经验。虽然81%的患者获得完全无癫痫发作，并发症也很罕见，但他们没有发现与术前或术后下丘脑错构瘤（HH）体积相关的痴笑性癫痫发作结果有显著差异。然而，他们发现，在获得无癫痫发作的患者中残留的下丘脑错构瘤（HH）百分比为43%，而在持续癫痫患者中为71%。他们还报告说，较大的下丘脑错构瘤（HH）需要多次消融，以达到无癫痫发作。

 Brandmeier等人报道一例下丘脑错构瘤（HH）患者使用机器人辅助无框架LITT/SLA，成功率相似，且无重大并发症，虽然这份报告仅限于病例研究。在另一篇由Candela-Canto等人撰写的有趣的论文中，他们报告了他们进行机器人辅助下丘脑错构瘤实时MRI引导的LITT实际模拟的经验。他们的结论是，模拟是规划LITT的有用工具，它有助于良好的组织工作流程和效率。

与其他模式相比，LITT/SLA的主要优势是最小的神经认知和内分泌不良影响和较高的无癫痫发作率。总的来说，LITT/SLA似乎是一种安全有效的治疗下丘脑错构瘤（HH）的方法，虽然还需要进一步的研究来确定其结果、副作用和风险，但目前初步证据是有希望的。

3.结论

考虑到各种各样的管理选项,神经外科医生对伴有下丘脑错构瘤（HH）的个体病人应该灵活的选择治疗方式，并且应该意识到每个治疗选项的优势/劣势(表2),病人的年龄,临床表现的严重程度、持续时间、临床情况进展的节奏；以及下丘脑错构瘤（HH）的解剖、位置和大小都决定了治疗方式。考虑到放射治疗领域的最新进展以及放射治疗越来越受欢迎的事实，外科医生应该与放射治疗人员密切合作，同时考虑将放射外科治疗作为一种替代方法。

表2 不同治疗方式的优缺点。

在可能的情况下，应向家属和患者充分介绍个体患者可用的所有治疗模式、估计的成功率和失败率以及每种模式的可能风险，以便使他们能够参与管理计划。最后，手术和放射外科治疗的结合应该更为普遍，以优化癫痫和行为障碍的控制。