文章标题：Similarities and differences between osteoarthritis and rheumatoid arthritis: insights from Mendelian randomization and transcriptome analysis
中文标题：骨关节炎和类风湿性关节炎的异同:来自孟德尔随机化和转录组分析的见解
发表期刊：Journal of Translational Medicine
发表时间：2024年9月
影响因子：6.1/Q1
骨关节炎 （OA） 和类风湿性关节炎 （RA） 是两种最常见的关节疾病，会导致患者疼痛和活动受限。RA 和 OA 有许多相似之处，都涉及关节软骨变性、滑膜炎和骨赘增生。然而，这两种疾病的发病机制不同，在很大程度上仍然未知。
研究方法
我们首先对 OA 和 RA 的全基因组关联研究 （GWAS） 的表型数据进行了相关性分析。然后，我们对 OA 、 RA 和正常患者的差异表达基因进行了功能和通路富集。根据基因表达分析关节炎中免疫细胞的浸润情况。最后，以炎性细胞因子和免疫细胞作为暴露，以关节炎为结果进行 MR 分析。通过两种分析方法获得相同和不同的关键细胞因子和免疫细胞。
结果分析
1. OA 和 RA 的遗传相关性
本研究对两种类型的关节炎进行GWAS分析，以确定是否存在共同的遗传因素。对于OA，鉴定出162个独立SNP位点(图1A)。RA中鉴定出273个独立SNP位点(图1B)。将OA和RA的数据集与多个GWAS的数据集进行比较发现OA和RA的基因位点之间存在关联，这表明OA和RA之间可能存在遗传相关性(图1C)。两种疾病的GWAS结果未发现重叠位点(图1D)。
2. OA与RA共同及差异基因的鉴定
为进一步研究OA和RA之间的异同，使用转录组数据筛选与这两种关节炎相关的常见和不同基因。在OA和正常对照组中发现了693个DEGs(图2A-B)。在RA和正常对照组中发现1137个DEGs，在OA和RA中发现395个DEGs(图2C-F)。
3. OA与RA共同及差异基因富集分析
对数据集进行PCA聚类分析，发现OA、RA之间存在相似性(图3A)。DEGs重叠分析显示OA、RA与正常对照共有385个DEGs。排除24个相同基因后，有371个基因是OA与RA之间不同的DEGs(图3B)。对普通DEGs和差异DEGs进行富集分析表明OA和RA的共同功能集中在对化学刺激的反应、对细胞因子的反应、免疫系统过程、矿物质吸收和1型糖尿病有统计学意义(图3C-D)。此外，最富集的途径包括Th17细胞分化、Th1和Th2细胞分化和自然杀伤细胞介导的细胞毒性(图3E-F)。
4. 用MR分析鉴定OA和RA之间的共同和差异细胞因子
为了进一步探索两种疾病之间免疫细胞的异同，本研究使用MCP和CIBERSORT两种算法进行验证。结果显示正常对照组T细胞、细胞毒性淋巴细胞、B细胞和单核细胞数量最少，OA中等，RA最高(图4A)。使用CIBERSORT算法进一步验证发现CD8+T细胞和Tregs细胞表现出相同的趋势。与OA相比，RA组有更多的浆细胞、活化的CD4+T细胞和辅助T细胞。然而，与正常对照组相比，OA组虽然这些细胞数量较多，但差异无统计学意义(图4B)。
5. 用MR分析鉴定OA和RA之间的共同和差异细胞因子
使用MR进一步分析了关节炎中的特异性细胞因子。确定总OA、膝关节OA和髋关节OA的snp，并使用IVW方法鉴定了与三种类型OA相关的炎症细胞因子(图5)。同时确定了与总RA、血清阳性RA和血清阴性RA相关的炎症细胞因子(图6)。研究发现，血管内皮生长因子A和肿瘤坏死因子配体超家族成员12是增加OA和RA风险的细胞因子，而C-C基序趋化因子19和C-C基序趋化因子23在两种疾病中均起到保护作用。
6. 利用MR鉴定OA和RA之间的共同和差异免疫细胞
为了研究免疫细胞对OA和RA的因果关系，本研究进行了相同的分组和MR分析。OA共鉴定出28种免疫细胞表型，包括16种保护性表型和12种致病性表型(图7)。总OA和膝关节OA具有两种相同的致病性免疫细胞，而总OA和髋关节OA具有一种相同的致病性免疫细胞。RA共鉴定出76种免疫细胞表型，其中保护性表型45种，致病性表型31种，均具有显著性(图8)。根据FDR方法调整后(FDR < 0.05)，共发现15种显著性免疫细胞表型。血清阳性RA的免疫细胞表型最多，保护性表型5种，致病性表型9种。
文章小结
GWAS 表明 OA 和 RA 之间存在遗传相关性。OA 和 RA 的共同功能在于它们对细胞因子的反应而富集，而差异在于淋巴细胞活化。T 细胞是区分 OA 和 RA 的主要免疫细胞。MR 分析进一步揭示 OA 与更多的保护性细胞因子相关，并且 RA 中的大多数细胞因子是致病性的。此外，初始 CD4 + T 细胞上的 CCR7 与 OA 呈正相关。CD4 + T 细胞上的 SSC-A 与 RA 呈负相关，而 CD33 上的 HLA DR-HLA DR + 与 RA 呈正相关。如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，小骨非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系小骨哦！
