文章标题：Identifying genetic determinants of sarcopenia-related traits: a Mendelian randomization study of druggable genes
中文标题：确定肌少症相关性状的遗传决定因素：一项可成药基因的孟德尔随机化研究
发表期刊：Metabolism-clinical And Experimental
发表时间：2024年8月
影响因子：10.8/Q1
肌肉减少症的特点是进行性肌肉质量和功能丧失，尤其影响老年人，并导致跌倒和死亡等严重后果。尽管肌少症很普遍，但缺乏针对肌肉减少症的靶向药物治疗。利用大样本全基因组关联研究 （GWAS） 数据对于经济高效的药物发现至关重要。
研究方法
我们进行了四项研究以了解遗传成分对肌肉质量和功能的假定因果影响。研究 1 对 15,944 个潜在的可成药基因采用双样本孟德尔随机化 （MR），研究它们与欧洲人群（N 高达 461,089）中肌肉数量和质量的潜在因果关系。研究 2 通过敏感性分析和共定位分析验证了 MR 结果。研究 3 将验证扩展到其他欧洲队列，研究 4 进行了定量体内验证。
结果分析
1. 具有多个 SNP 的基因的孟德尔随机化分析
对于以多个 SNP 作为工具变量为特征的暴露，我们实施了更严格的选择标准，从而可以更全面地阐明肌肉减少症相关性状的遗传基础。鉴于肌肉减少症的严重程度包括肌肉质量和肌肉力量，我们将注意力集中在四个特定基因上，即 BORCS7、PM20D1、NUCKS1 和 UQCC1，它们与所有四个结果都表现出显着的因果关联。
2. 四个基因的表达水平与肌肉质量和力量相关的 MR
这些发现表明，降低 BORCS7 和 UQCC1 的表达水平是增强肌肉质量和功能的有前途的策略，而 PM20D1 和 NUCKS1 表现出截然相反的效果。值得注意的是，在这四个基因中，UQCC1 表达水平的变化对肌肉质量和力量的影响最大和最不利。这一发现强调了 UQCC1 作为维持肌肉稳态的有前途的候选者的潜在意义。
3. 单性状共定位分析
为了阐明影响暴露变量的遗传变异是否也通过共享的生物学机制对结果变量产生因果影响，我们对四个基因进行了单性状共定位分析，这些基因表现出令人信服的 MR 证据，证明对肌肉质量和功能有因果关系。值得注意的是，我们的调查显示，UQCC1 与所有结果变量都表现出强大的共定位效应，高 PP·H4 范围为 93.4 % 至 95.8 % 。
4. 体内验证
为了确定老年小鼠肌肉萎缩的表现，测量了TA和GA肌纤维的横截面积(CSA)。24月龄小鼠的肌纤维显示出明显的缩小(图5A和B)。此外，在老年小鼠中，TA和GA中BORCS7和UQCC1的表达水平显著升高，PM20D1和NUCKS1蛋白的表达水平同时下降(图5C和D)。在转录水平上也检测到一致的表达模式(图5E)。
文章小结
我们的可成药全基因组 MR 分析确定 BORCS7 、 PM20D1 、 NUCKS1 和 UQCC1 与肌肉质量和功能有因果关系。这些发现为肌肉减少症的遗传基础提供了见解，为这些基因成为缓解这种衰弱状况的有前途的药物靶点铺平了道路。如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，小骨非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系小骨哦！
