文章标题：Genetic underpinning of the comorbidity between type 2 diabetes and osteoarthritis
中文标题：2 型糖尿病和骨关节炎合并症的遗传基础
发表期刊：Am J Hum Genet .
发表时间：2023年8月
影响因子：8.1/Q1
多病共存指单个个体中多种慢性病共存，正日益成为严重的全球健康挑战。然而目前大多数医药研究与开发都针对单个疾病进行，缺乏对多病共存个体的干预措施设计。2型糖尿病和骨关节炎是一种常见的共患病，观察性研究显示2型糖尿病与髋关节或膝关节骨关节炎之间存在阳性流行病学关联。为了解他们共同的遗传背景，本文对2型糖尿病和骨关节炎之间的共享遗传风险位点展开了研究。
数据来源
研究思路
本研究首先利用LDSC软件进行了连锁不平衡评分回归分析，以估计这两种疾病之间的全基因组遗传相关性，并为评估在进行多项统计分析时出现偶然发现的潜在可能性，进行了基于置换的分析。随后利用已发表的 RNA 测序（RNA-seq） 数据集汇总统计数据，探讨分析的基因是否显示2型糖尿病与骨关节炎的差异表达。然后结合正交的多组学和功能信息，解析共定位信号，鉴定高置信度效应基因，并进行基因富集分析，测试他们在人类整理网络中的富集情况来检查每个基因集的功能注释，为肥胖与两种疾病之间的流行病学联系提供验证。继而采用两样本孟德尔随机化分析进行因果推断，选择具有全基因组显著性和独立性的SNPs作为工具变量，应用Steiger过滤、逆方差加权和加权中位数方法研究他们的相关性，并进行了异质性检验，用MR-Egger回归的截距评估水平多效性，考虑多重检验，用FDR对p值进行调整。
结果分析
1. 连锁不平衡评分回归分析
首先通过使用近期大规模基因组关联分析荟萃分析的数据进行连锁不平衡评分回归分析，结果发现，2型糖尿病与膝关节骨关节炎之间的遗传相关性比髋关节炎之间的遗传相关性更强。（图1A）为了评估由于样本重叠和不同样本大小而导致的潜在偏差， 我们还进行了基于置换的分析，得到膝关节的实证p值=0.005， 髋关节的实证p值=0.142。(图1B)。
2. 2 型糖尿病和骨关节炎共定位区域概述
研究发现了51个信号强有力的共定位证据，其中一些信号在2型糖尿病与不止一种骨关节炎表型中共定位，从而确定了18个独特的共定位基因组位点（图2），其中 10 个位点在髋关节和膝关节的骨关节炎中与 2型糖尿病共定位， 2 个位点仅在髋关节骨关节炎中共定位， 6个位点仅在膝关节骨关节炎中共定位。
3. 2 型糖尿病和骨关节炎合并症的 19 个高置信度效应基因概述
作者整合了多组学数据和功能信息，对位于共定位基因组位点的所有 906 个基因进行了分析和评分，并确定了 2 型糖尿病 - 骨关节炎共病的共享高置信候选效应基因（图 3），并将共享信号与来自疾病相关组织的基因 eQTL 和 pQTL 进行进一步统计学共定位。在 2 型糖尿病和骨关节炎之间的 18 个共定位区域中， 有 12 个区域显示出与分子 QTL 共定位的统计学证据。
4. 因果关系
作者使用疾病相关组织中每个高置信度的顺式eQTL作为介质，在不同的肥胖措施个2型糖尿病或骨关节炎之间进行两步MR分析。发现胰岛中 IRX3 表达增加对 2 型糖尿病风险增加有因果效应（比值比为1.16，95%置信区间为[1.08, 1. 25]，p值为4.43× 10^（-5），F 统计量为16.7），体重指数（BMI） 的增加会导致完整和降解的软骨中 TCF7L2 表达的降低，而TMEM176A 表达的降低会导致2型糖尿病风险的降低与膝关节骨关节炎的风险增加。（图5)。
文章小结
我们发现两种疾病之间存在全基因组遗传相关性，并在 18 个基因组区域发现了关联信号共定位的有力证据。我们整合了多组学和功能信息，以解析共定位信号并鉴定高置信度效应基因，包括 FTO 和 IRX3，这为肥胖与这两种疾病之间的流行病学联系提供了概念验证见解。我们发现脂质代谢的富集和骨骼形成途径分别是支撑膝关节和髋关节骨关节炎与 2 型糖尿病合并症的信号。因果推断分析确定了组织特异性基因表达对合并症结果的复杂影响。我们的研究结果为 2 型糖尿病-骨关节炎疾病共存的生物学基础提供了见解。如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，小骨非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系小骨哦！
