关键提要：
- 在2024年的管线更新中，信达删除了多款免疫检查点抑制剂管线，保留了CTLA-4抑制剂用于结肠癌辅助疗法。
- 关于下一代IO疗法，侧重于：PD-1的迭代升级与TCE疗法。双抗成为信达主要表达方式。
- 信达锚定既往接受过IO疗法的人群，作为新疗法的疗效门槛。I期研究中，双抗IBI363表现出泛肿瘤活性，TCE IBI389在冷肿瘤胰腺导管癌中疗效及安全性良好。
回顾信达一年间的肿瘤管线变化，我们不难发现其在新药管线布局方面，迎合了当下的热潮——以ADC+IO作为肿瘤领域的驱动与方向。与此同时，亦可看到在IO领域内，信达大幅度缩减免疫检查点抑制剂的大幅度比例。在今年8月的管线更新中，昔日TIGIT-IBI939、LAG3-IBI110、CD47-IBI188，以及包含这些靶点的双抗，已不复再见。![]()
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从2014年全球范围内首款PD-1抑制剂帕博利珠单抗获批，到2018年国产PD-(L)1抑制剂奔涌，过去10年是当之无愧是PD-(L)1靶点的黄金年代。以帕博利珠单抗来说，迄今为止已获得FDA批准适应症40个，涉及至少16种癌症类型。
这种广泛的抗肿瘤效果，革新了诸多癌种治疗格局。而PD-(L)1抑制剂的意义不仅在此，还在于拓宽免疫治疗领域，人们前所未有般将目光投注于IO疗法。然而约70%的患者对PD-(L)1抑制剂单药治疗不敏感，留下了突破口。联合疗法成为一种重要的解决策略，包括：1）与IO疗法联用；2）与抗血管生成药物联用；3）与免疫刺激剂联用；4）与ADC联用。CTLA-4是最早上市的免疫检查点，可追溯至2011年的伊匹木单抗获批上市。但受限于irAE问题，该药物上市后反应平平。直到2015年，BMS将伊匹木单抗与PD-1纳武利尤单抗联用，这对双免疫组合将黑色素瘤患者的10年生存率提高至43%。此后，伊匹木单抗+纳武利尤单抗又相继斩获了肾细胞癌、结直肠癌、NSCLC等多项适应症。CTLA-4也是信达保留的在研免疫检查点管线，在研适应症为结肠癌新辅助疗法。今年3月，信达已经完成了III期患者的首次给药（CTLA-4 IBI310+ PD-1信迪利单抗）。信达针对的为微卫星高度不稳定或错配修复蛋白缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌患者，这类患者仅占转移性结肠癌的5%，且已被免疫疗法覆盖——伊匹木单抗+纳武利尤单抗的联用组合可用于任何治疗线的患者使用，但属于2B级推荐（由于毒性不推荐密集使用，NCCN 2024.v4），其他可用免疫疗法还有帕博利珠单抗，多塔利单抗。但信达的组合侧重于可手术切除的MSI-H/dMMR患者，这类患者占局限性结肠癌中的10%-15%。这是第1个差异化，在较大的市场避开同类竞争。此外，目前新辅助化疗的pCR仅为5%，而IBI310+信迪利单抗组合在Ib期研究中获得了高达80%的pCR率（vs 信迪利单抗单药47.7%）。这是第2个差异化，相比化疗和PD-1单药的疗效优势，增加获批可能性。LAG-3是继上述两者之后第3款成功用于肿瘤治疗的免疫检查点途径。但它的上市也和PD-1紧密绑定——2022年，BMS宣布其LAG-3单抗Relatlimab+纳武利尤单抗的联合疗法Opdualag获批用于晚期黑色素瘤治疗。信达对该靶点的研究领域包括鳞状NSCLC、胃癌还有肝癌的一线治疗。信达对LAG-3的策略仍然是与PD-1联用。以鳞状NSCLC来说，在Ib研究中，接受IBI110+信迪利单抗治疗的20名患者中，ORR达到80%。对于NSCLC来说，当前无论是鳞癌或非鳞癌，都有免疫疗法的覆盖。或许用TIGIT的例子来描述NSCLC的挑战艰难更为恰当。- 罗氏的TIGIT单抗tiragolumab+PD-L1单抗Tecentriq组合，2020年时在一项针对PD-(L)1阳性1L NSCLC的II期CITYSCAPE研究中，将ORR提升至66%（vs Tecentriq单药24%），获益主要来自于PD-L1高表达（TPS≥50%）人群。
- 凭借该研究，tiragolumab成为首个获得FDA突破性疗法指定的TIGIT药物。在后续的针对未经治的PD-L1高表达患者的III期SKYSCRAPER-01研究中，罗氏的联用组合获得中位OS 22.9个月（vs Tecentriq单药 16.7个月）的成绩。
- 但今年7月，帕博利珠单抗打断了罗氏在NSCLC的高歌——tiragolumab组合+化疗在OS和PFS获益上并不如帕博利珠单抗+化疗（SOC）。
对于信达来说，LAG-3在NSCLC上的表现出的肿瘤缓解，能否转化为强有力的OS获益，还是个未知数。LAG-3尚且如此，至今仍未有成功药物上市的TIGIT，以及安全性疑云围绕的CD47，更是在长长隧道中攀爬不可知的光明。同样都是未知，何不选择一个更加明确的道路？与其横向探索与PD-1联用的药物，信达更关注纵向的PD-1迭代。而这，也是当下寻求再现PD-(L)1抑制剂辉煌的一个思路：在已知免疫疗法有效的领域开展头对头研究；PD-(L)1抑制剂能够联用的药物，理论上也都可以尝试联用。
AK104是一款PD-1/CTLA-4双抗。2022年6月获NMPA批准上市，单药用于复发/转移性宫颈癌的2/3线治疗，2023年该药销售额已达到13.58亿元。今年以来，AK104迎来了大适应症的收获期：1）AK104+含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌；2）AK104+XELOX用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃/胃食管连接癌；上述两项适应症均已获CDE受理。康方值得关注的还有一款PD-1/VEGF双抗AK112。今年5月，AK112联合化疗获批用于治疗具有EGFR突变的经EGFR-TKI治疗的晚期非鳞NSCLC。在刚过去的9月，康方生物公布了AK112头对头帕博利珠单抗治疗一线NSCLC患者的III期数据，显示AK112将中位PFS相比对照组延长了了5.32个月。回过头来看，信达也布局了下一代PD-1，为PD-1/IL-2α-bias双抗IBI363。IBI363设计的特点在于IL-2。IL-2是迄今为止扩增T细胞最强的白介素，但由于半衰期短需要高剂量和频繁给药而带来严重全身毒性问题，限制其临床应用。IL-2的功能性受体有两种存在形式：IL-2Rβ/γ二聚体（中等亲和力）和IL-2Rα/β/γ三聚体（高亲和力）。前者主要在静息CD8+ T细胞和NK细胞上表达，促进抗肿瘤作用；后者主要在Treg和活化T细胞上表达，Treg会诱导免疫抑制。一般开发路径都是采用IL-2Rβ/γ偏向、not-α的策略，即强化抗肿瘤，减轻免疫抑制，但实际疗效不佳。信达剑走偏锋，采用α偏向，原因是肿瘤特异性T细胞上调PD-1和IL-2Rα表达，而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的靶向递送。在肿瘤中，偏向大量扩增CD8+ T细胞；在血液中，偏向扩增Treg细胞，使得IBI363具有良好的疗效和安全性。早期临床中，IBI363能够达到3mg/kg这样高剂量的给药，并且在既往IO疗法失败患者中，有效性能达到以前PD-1在IO-naive人群中的基本水平。9月WCLC大会上，信达报告了IBI363在NSCLC中的I期数据。该项研究中，纳入了134例患者，其中95.5%曾接受过PD-(L)1免疫治疗。125名患者中，总体ORR为20.8%，DCR为74.4%；其中3mg/kg Q3W组的至少随访12周18名患者中，ORR和DCR分别达到50%和88.9%。消息振奋人心，支持IBI363的进一步开发。![]()
TCE是一种特殊的双抗，一端连接肿瘤相关抗原，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞。从历史上看，TCE并不是抗肿瘤新药。自2014年CD19 × CD3 TCE疗法Blinatumomab上市以来，后续获批的7款TCE双抗均针对血液瘤。而随着CAR-T疗法的涌现，TCE在血癌的市场正遭受强烈冲击。5月16日，安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab获得FDA加速批准上市，用于治疗含铂化疗期间或之后发生疾病进展的广泛期SCLC。这，是真正意义上的首个靶向实体瘤的TCE抗体。在更早时候，信达敏锐地嗅到IO领域内的这一趋势。如今，CLDN18.2/CD3双抗IBI389已公布了其在胃和胰腺癌领域的初步临床结果。胰腺导管腺癌（PDAC）占胰腺癌的90%以上。是最致命的肿瘤之一，由于诊断和治疗反应有限，患者的平均5年生存率不到10%。PDAC存在很大异质性，不仅在患者之间，也单个原发性肿瘤内。此外，独特的TME环境也是PDAC的特征之一：成纤维细胞、癌症细胞和免疫细胞之间的相互作用产生了具有免疫抑制作用的、冷的TME。目前，晚期PDAC的主要一线治疗方法仍然是化疗，诸如PD-(L)1、CTL-4的免疫检查点阻断，对大多数PDAC患者都没有作用。但在PDAC中，近60%患者报告CLDN18.2表达阳性，成为一个可能的切口。IBI389的I期研究中，纳入了64 名CLDN18.2 阳性PDAC患者，他们接受过的既往治疗中位数为2。有效性数据显示：在可评估的23例患者中，ORR为30.4%，DCR为69.6%。对于PDAC，2线的ORR基本在10%-20%。安全性方面，几乎所有患者都发生了TRAE，其中35名（54.7%）患者程度≥3级。对于特别关注的CRS，发生率为51.6%，且严重程度均≤2级。CNS全名为细胞因子释放综合征，基本上是T细胞疗法的常见副作用，比如CAR-T；双抗Tarlatamab的获批也带有CRS和神经毒性的黑框警告。在严重情况下，CRS会产生致命风险，但如果能及时识别和管理CRS的症状，多数患者的器官功能障碍是可预防和可逆的。以小见大，从信达的转变中我们可以窥探出肿瘤免疫的新趋势走向。在PD-1不断创造里程碑的一刻起，大家一直在讨论谁会是“下一个PD-1”，而随着开发的加速，这一未来将逐渐明了。https://www.nature.com/articles/s43018-023-00612-0https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-delivers-oral-presentation-on-phase-1-clinical-data-of-ibi363-first-in-class-pd-1il-2-bias-bispecific-antibody-fusion-protein-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer-at-the-2024-wclc-302243870.html#:~:text=First-in-class%20PD-1/IL-2%CE%B1-bias%20bispecific%20antibody%20IBI363%20in%20patients%20with%20advanced%20non-smallhttps://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4011
