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深入了解OX40L信号通路在AD发病机制中的作用，为AD治疗提供启发。
特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，病理生理学机制十分复杂，涉及免疫偏离和皮肤屏障功能障碍等方面。AD的症状和体征是由T细胞介导的局部和系统性炎症引起的。效应T细胞亚群（包括Th2、Th1、Th17和Th22细胞）的活化和扩增驱动了AD的异质性炎症。活化的效应T细胞释放炎症细胞因子，如IL-4、IL-13、IL-17和IL-31，进一步导致皮肤屏障破坏、表皮增厚和瘙痒[1]。
OX40L是一种共刺激信号分子，可与活化的T细胞上的OX40受体结合，促进效应T细胞的扩增。研究发现，与健康皮肤相比，AD患者的皮损皮肤中OX40L、OX40以及表达OX40的细胞数量增加，这表明OX40L信号通路在AD炎症中发挥重要作用[1]。本文用交响乐队的比喻，描述了OX40L在影响AD发生和发展方面的作用。探秘AD“炎症交响乐团”，
各免疫细胞扮演什么角色？
将AD中的免疫反应比作一场交响乐，其中不同的免疫细胞和信号分子扮演着不同的乐队角色，共同演奏出炎症的乐章。
树突细胞、巨噬细胞和B细胞等专业APCs，就像指挥家一样，通过主要组织相容性复合体（MHC）II类分子向初始T细胞呈递处理过的过敏原片段，启动靶向炎症反应。OX40L主要在活化的专业APCs表达，也可在非专业APCs表达，例如2型先天淋巴细胞（ILC2）、内皮细胞和成纤维细胞，它们使用MHC I类呈递抗原，进一步指导和微调免疫反应。![]()
图1：APCs和OX40L
效应T细胞如同管弦乐队的弦乐组，承载主旋律，与其他免疫细胞协调，驱动AD中的炎症反应。专业APCs负责激活初始T细胞的活化和分化，分化为不同的辅助性T细胞亚群——Th1、Th2、Th17和Th22，不同的辅助性T细胞亚群释放不同的细胞因子，决定免疫反应的强度和类型，在AD炎症的交响乐中发挥着独特的作用。一旦被激活，这些辅助性T细胞亚群就会上调OX40的表达，对“指挥家”发出的存活、增殖和细胞因子释放等信号产生应答。![]()
图2：效应辅助性T细胞
记忆T细胞类似于铜管乐组，它们在再次遇到抗原时能够快速动员其他免疫细胞，迅速、高效地产生免疫应答。![]()
图3：记忆T细胞
调节性T细胞（Tregs）像打击乐组一样，为炎症反应提供节奏结构和复杂性层次，确保免疫反应不会过于混乱或势不可挡，通过维持对过敏原的免疫耐受和防止组织损伤来保持节奏。![]()
图4：Tregs
在AD中，OX40L信号转导的启动类似于交响乐中的乐器调音，标志着炎症反应的开始。皮肤屏障功能障碍使过敏原能够渗透皮肤，这些过敏原随后被专业APCs处理并展示给T细胞。T细胞的早期活化通常在24小时内诱导APCs表面OX40L的表达，随后1-5天内活化的T细胞表面表达OX40。OX40L与OX40的结合调节了免疫反应，促进了T细胞的增殖、存活和细胞因子的释放。多种信号控制OX40L表达的程度，包括抗原刺激、其他共刺激途径以及警报素，如受损上皮细胞释放的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。通过OX40L信号转导，活化的T细胞克隆扩增为效应T细胞，效应T细胞尤其是Th2细胞分泌IL-4、IL-13等细胞因子，下调角质形成细胞中关键结构蛋白的表达，并驱动胶原增生导致纤维化，进一步破坏表皮屏障，增加过敏原渗透。雪上加霜的是，Th2细胞还释放强烈的瘙痒诱导因子IL-31，搔抓进一步物理破坏已经受损的皮肤屏障。复杂的炎症级联反应触发了一个强大的反馈循环，导致AD炎症的持续和加剧。由OX40L信号驱动的AD炎症交响乐逐渐增强，进入一种慢性状态。![]()
图5：专业APCs和OX40L
对AD中效应T细胞的活化和扩增至关重要
OX40L信号转导：
AD慢性和复发交响乐中的最强音
OX40L信号在AD的慢性状态中进一步促进了Th2细胞的扩增，并触发更多效应T细胞募集到皮损部位。在AD的慢性状态中，其他辅助T细胞亚群，包括Th1、Th17和Th22细胞，也被募集到炎症微环境中，放大了炎症反应，例如，主要由Th22细胞产生的IL-22与AD严重程度增加有关，并驱动角质形成细胞增殖，导致表皮增厚。OX40L有助于记忆T细胞的生成，并抑制Tregs的功能，促进了AD的病理进程。OX40L信号转导还可以通过抑制Tregs的诱导来减弱其免疫抑制功能，并通过延长效应T细胞的存活来助力部分细胞转化为静息记忆T细胞。静息记忆T细胞再次暴露于抗原，会快速活化，转化为效应记忆T细胞，并迅速、高效地表达OX40，进而促进炎症细胞因子的释放和效应记忆T细胞的扩增。在AD皮损中，表达OX40的效应记忆T细胞上调，这表明OX40L信号通路在AD的复发中也发挥重要作用。![]()
图6：由专业APCs和OX40L指挥的AD“炎症交响乐团”
AD是一种涉及多种免疫细胞和信号通路的复杂疾病。OX40L信号通路在AD的发病机制中起着核心作用，不仅促进效应T细胞的扩张，还参与记忆T细胞的生成和Tregs功能的抑制。这些发现为开发新的治疗策略提供了重要的见解，可能有助于改善AD患者的治疗效果和生活质量。随着对OX40L信号转导的进一步研究，期待未来能够为AD患者提供高效、安全的治疗选择。
参考文献：
[1]April W Armstrong, et al. OX40-Ligand: A Conductor of the Atopic Dermatitis Inflammatory Symphony? Dermatology Times. October 22, 2024.
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