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撰文︱刘俊逸/刘春风团队
点评︱徐敏（中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心），郭方（浙江大学）责编︱王思珍
帕金森病（PD）是一种复杂的神经退行性疾病，以α-突触核蛋白（α-syn）聚集为特征。α-syn由SNCA基因编码，其错义突变和重复突变（A30P、A53T、E46K等）会加剧 α-syn的错误折叠，导致神经元损伤，并与睡眠-觉醒障碍（如快速眼动睡眠行为障碍和日间嗜睡）密切相关。尽管目前并无直接证据证明昼夜节律紊乱与PD之间的关联，但有研究提示α-syn过表达会引发脂质代谢失衡，改变神经元中的磷脂和脂肪酸组成，干扰线粒体相关膜（MAMs）的形成，促进α-syn聚集。此外，PD风险基因（如PINK1、GBA）和脂质调节药物（如他汀类）进一步支持脂质代谢在PD中的关键作用。本研究基于果蝇模型，探讨α-syn过表达对睡眠障碍的影响，发现脂质代谢紊乱与睡眠模式紊乱相关，并观察到通过抑制SREBP表达改善了睡眠表型，为PD相关睡眠障碍的治疗提供了新思路。本研究围绕α-syn突变果蝇模型展开，首先观察到A30P和A53T两种突变体表现出白天睡眠时间延长，主要由单次睡眠时长增加引起，且在光暗转换前的预期活动能力下降。这表明突变体对昼夜节律神经元功能和光暗信号感知产生了干扰。此外，观察到α-syn从小腹外侧神经元传播至多巴胺神经元，提示其传播特性及其与昼夜节律神经元的潜在连接。老年突变体果蝇依然维持白天嗜睡的表型，表明睡眠障碍在帕金森病运动功能受损之前已经出现。这些结果揭示，睡眠障碍在帕金森病（PD）运动功能受损之前出现，为PD早期诊断和干预提供了重要线索。图1: 在Timeless-Gal4控制下α-syn过表达突变体出现日间嗜睡现象为了进一步证实α-syn对睡眠的影响，我们通过PDF-Gal4驱动α-syn过表达。PDF神经元是果蝇脑中调控睡眠节律的核心神经元之一。研究发现，A30P和A53T突变体果蝇同样表现出日间嗜睡以及晨间预期行为受损，反映出昼夜节律调控的紊乱。免疫染色分析显示，α-syn过表达显著降低了轴突末端的分支复杂度和投射交叉点，导致神经元形态更为紧凑，背侧投射显著减少。这些结果表明，α-syn突变通过改变PDF神经元的轴突结构干扰其调控睡眠-觉醒节律的功能。图2 : PDF神经元中α-syn过表达改变睡眠模式及神经投射有研究表明，α-syn的聚集与脂质的变化密切相关，脂质代谢异常也是PD病人常见的临床症状。鉴于以上，本研究进一步分析了果蝇大脑中的脂质成分变化。组学结果和KEGG分析提示磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）等关键脂质含量变化。转录和蛋白水平分析显示，SREBP及其下游基因（如ACC、AcCoAS、Men）的表达上调，表明α-syn可能通过调控SREBP及其相关途径干扰脂质平衡。图3在Timeless-Gal4控制下α-syn过表达突变体大脑中的脂质代谢失调先前研究表明，SREBP在精神分裂症患者的睡眠障碍中发挥了重要作用，这进一步提示脂质代谢在神经退行性疾病中的关键影响。进一步研究发现，SREBP抑制剂Betulin给药后A30P和A53T突变体果蝇日间睡眠时间有所减少，并恢复暮间预期行为。另外，PDF神经元末端投射结构得到一定程度的恢复。这表明，SREBP的异常调控是导致睡眠模式紊乱的重要因素，而Betulin通过抑制SREBP活性有效改善了睡眠障碍及神经元功能，为帕金森病相关症状的治疗提供了潜在靶点和干预策略。图4 Betulin给药后改善果蝇睡眠模式及PDF神经元投射本研究利用果蝇模型揭示了α-syn突变通过调控PDF神经元投射和脂质代谢平衡紊乱，导致日间嗜睡（EDS）和预期行为障碍。研究表明，SREBP脂质通路在α-syn诱导的睡眠障碍中起关键作用，且SREBP抑制剂Betulin可显著缓解症状，为帕金森病非运动症状的治疗提供了新靶点。未来研究将进一步探索脂质代谢在α-syn聚集和神经元功能中的作用，并评估SREBP通路的药物干预潜力。结合临床数据和多物种模型，我们希望深化对脂质代谢与神经退行性疾病关系的理解，为PD及相关疾病的创新疗法开发提供理论依据和实践指导。徐敏（教授 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所））
这项研究通过果蝇模型探讨了帕金森病中α-突触核蛋白过表达与睡眠紊乱之间的关系，揭示了脂质代谢失衡在PD相关睡眠障碍中的关键作用。研究采用多种果蝇突变体（如SNCA A30P和A53T）及生化分析，发现α-突触核蛋白影响磷脂代谢，导致睡眠-觉醒模式的紊乱。通过抑制固醇调节元件结合蛋白（SREBP），研究人员成功改善了果蝇的日间嗜睡症状，尤其是SREBP抑制剂Betulin的应用展现了潜在的药物开发价值。然而，果蝇模型与人类睡眠模式的差异限制了结果的外推性，且脂质代谢紊乱与神经元退行之间的因果关系尚未完全明确。总体而言，本研究在帕金森病与睡眠障碍交叉领域具有重要的开创性，为未来的临床转化与新药研发奠定了基础。
郭方（教授 浙江大学脑科学与脑医学学院）
以往关于α-syn的研究多集中在运动功能障碍或神经元退化，而苏州大学刘俊逸、刘春风团队的研究通过果蝇模型直接揭示了α-syn在睡眠-觉醒模式调控中的潜在作用。这篇研究巧妙地将α-syn在睡眠-觉醒模式中的潜在影响与果蝇昼夜节律调控网络紧密结合，拓宽了对α-syn病理功能的认识。本研究充分利用了果蝇模型可精准量化睡眠行为的特性，直接探索了α-syn与睡眠-觉醒失调的关系，为理解帕金森病早期非运动症状的分子机制提供了新思路。值得强调的是，作者在果蝇中针对PDF神经元（调控昼夜节律的重要枢纽）进行α-syn过表达，将神经变性与昼夜节律研究有机结合，从而观察到PDF神经元突起结构的改变以及脂质代谢在这一过程中的潜在调控作用。这一创新性设计不仅展示了果蝇模型在神经退行性疾病研究中的灵活性，也为进一步深化对α-syn引起的睡眠障碍形成机制的理解提供了丰富的线索。在脂质代谢层面，本研究系统揭示了α-syn对关键脂质合成通路的影响，尤其聚焦于脂质合成转录因子SREBP在神经元稳态中的角色，为“脂质-神经”交叉研究提供了重要证据。通过药理学手段抑制SREBP活性，研究团队成功减轻了果蝇的昼间过度睡眠表型，说明脂质通路在α-syn相关的睡眠失调中可能是一个可干预的关键节点。总的来说，本研究使用基因操作简单、高通量易于筛选的果蝇模型，为后续深入阐明帕金森病相关睡眠障碍机制以及寻找潜在干预策略奠定了扎实的基础。
原文链接：https://academic.oup.com/sleep/advance-article/doi/10.1093/sleep/zsae297/7929979苏州大学附属第四医院刘俊逸助理研究员和苏州大学神经科学研究所刘春风教授为论文通讯作者，硕士研究生夏冬为论文第一作者。该研究获得Science and Technology Innovation Project
of Xiongan New Area, Jiangsu Provincial Medical Key Discipline, Suzhou Key
Laboratory 以及the Priority Academic Program Development of Jiangsu
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