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撰文︱田小康
责编︱王思珍
刚地弓形虫（Toxoplasma gondii, T. gondii）是一种嗜神经性寄生虫，其宿主谱丰富，感染途径多样，全球人口的平均血清阳性率约为30% [1, 2]。大量证据提示，T. gondii慢性感染是以认知障碍为特征的阿尔兹海默症等神经退行性疾病的潜在危险因素[3-7]。但这种寄生虫损害宿主认知功能的机制未明；且面临无药可用的现实困境，迫切需要研发有效的干预疗法。近年来研究发现，菌群可通过肠-脑轴调节大脑功能[8, 9]，为解析神经退行性疾病发病机制和干预策略提供了新的视角。但肠道菌群在T. gondii 慢性感染致宿主认知障碍中的作用尚不清楚。近日，徐州医科大学基础医学院潘伟/于英华教授与山东省寄生虫病防治所尹昆教授团队在《Brain, Behavior & Immunity》上发表了题为“Alterations in gut microbiota contribute to cognitive deficits induced by chronic infection of Toxoplasma gondii”的研究论文。该研究首次证实肠道菌群紊乱是T. gondii慢性感染致小鼠认知障碍的重要因素，并发现饮食补充丁酸可减轻感染所致认知障碍。值得注意的是，T. gondii 抗体阳性人群血清中短链脂肪酸（包括丁酸）水平亦发生改变，提示该寄生虫感染可能影响人的肠道菌群结构。该研究发现，T. gondii慢性感染导致小鼠出现显著的认知功能障碍，包括新物体辨别能力下降、新位置识别能力降低，以及筑巢行为能力降低。这些认知缺陷伴随着海马区的神经病理变化，包括神经元复杂度下降、突触超微结构损伤等（图1）。图1 T. gondii感染引发小鼠认知功能障碍和神经病理变化进一步研究发现， T. gondii感染导致小鼠肠道屏障功能损伤，肠道炎症因子（如IL-1β、TNF-α）表达明显增加，血清LPS（脂多糖）浓度升高。宏基因组测序结果表明，感染引起小鼠肠道菌群结构紊乱（图2）。图2 T. gondii感染损伤小鼠肠屏障完整性并导致肠道菌群失调。粪菌移植实验（FMT）结果表明，移植感染小鼠菌群致健康受试小鼠认知障碍和海马转录组谱改变（图3）；而抗生素清除受试小鼠原有菌群，可减轻感染所致认知障碍。这些结果强调了肠道菌群在T. gondii诱导认知障碍中的关键作用。图3 移植T. gondii感染小鼠的肠道菌群会损害健康小鼠的认知功能以及改变海马转录组谱值得注意的是，宏基因组学和气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）分析显示，T. gondii感染小鼠肠道中丁酸产生菌的丰度和血清丁酸水平均显著下降，感染小鼠肠道中丁酸生成菌的变化与认知障碍存在相关性（图4）。图4 T. gondii感染降低小鼠体内产丁酸菌的丰度和血清丁酸水平通过饮食补充丁酸盐，小鼠的认知功能障碍得到明显缓解，表现为新物体辨别和筑巢行为的改善，同时伴随海马区神经突触结构的部分修复（图5）。这些结果表明，丁酸减少是T. gondii诱导认知障碍的重要事件，为未来针对该病提供了候选药物分子。图5 饮食补充丁酸盐改善T. gondii慢性感染引起的小鼠认知障碍和神经损伤最后，作者分析了人血清中短链脂肪酸水平与T. gondii IgG抗体的相关性。如图6所示，相比健康对照组，IgG阳性人群血清中的丁酸、丙酸和异丁酸水平显著降低，而乙酸水平则显著升高。由于短链脂肪酸是肠道菌群发酵的代谢产物，提示T. gondii感染可能导致人类肠道菌群的改变。图6 弓形虫IgG阳性个体血清中短链脂肪酸水平变化综上，该研究首次揭示T. gondii感染通过肠道菌群介导肠-脑轴紊乱导致认知功能障碍。肠道菌群失调通过破坏肠屏障、引发炎症反应以及降低丁酸生成，参与了宿主的认知功能损伤。尤其，T. gondii IgG抗体阳性人群中短链脂肪酸水平改变，提示该寄生虫可能导致患者的肠道菌群改变。这些发现为脑病肠治T. gondii相关神经退行性疾病提供了重要启示。然而，该研究的局限性在于未深入探讨丁酸改善认知障碍的分子机制。未来的研究可以进一步探索如何通过调控肠道菌群或补充有益代谢产物来开发针对弓形虫感染所致认知障碍的创新干预策略。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.04.008
江苏省免疫与代谢重点实验室杨晓莹副教授、徐州医科大学2020级本科生周玉莹、谈诗敏、2021级本科生田小康为本文的共同第一作者，潘伟教授、于英华教授和尹昆研究员为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、徐州医科大学揭榜挂帅项目、江苏省青蓝项目等项目资助。通讯作者简介：潘伟，博士，教授，校特聘教授，江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人，江苏省333高层次人才培养对象，中国免疫学会会员，江苏省免疫学会理事，江苏省免疫学会免疫与代谢专业委员会常务委员兼秘书、基础免疫专委会委员，江苏省研究型医院学会神经感染与免疫专委会委员；担Zoonoses、《徐州医科大学学报》青年编委以及多个国际SCI期刊审稿专家。主要研究方向是联合多组学技术，从肠-脑轴整体观视角，探究病原感染相关神经精神性疾病的发病机制及干预策略；采用条件性敲除/过表达小鼠，探究代谢重编程与神经发育异常、免疫细胞功能紊乱的作用机制。主持国家自然科学基金面上等10项课题。以第一作者或通讯作者在Microbiome（高被引论文）、Gut Microbes、Brain Behavior & Immunity等国际期刊发表SCI论文40篇。指导大学生斩获国家级及省级学术竞赛获奖20余项。通讯作者简介：于英华，博士，教授，江苏省特聘教授，博士生导师。研究领域：肠道微生态与慢性代谢性疾病及神经退行性疾病的发病和干预治疗机制。先后主持澳大利亚国家健康和医疗研究理事会（NHMRC）、澳大利亚糖尿病协会研究信托基金（Diabetes Australia Research Trust）、澳大利亚伍伦贡大学研究基金、国自然面上项目、江苏省高等学校自然科学研究重大项目等项目7项。发表SCI论文90余篇。以第一作者或通讯作者在Journal of Clinical Investigation、Microbiome、Brain Behavior & Immunity，Obesity review等国际著名杂志。通讯作者简介：尹昆，研究员，博士，硕士生导师，泰山学者青年专家，济宁市有突出贡献的中青年专家，山东省优秀预防医学科研工作者。山东省寄生虫病防治研究所副所长、中心实验室主任，山东第一医科大学附属消化病医院临床基因扩增检验实验室主任，山东第一医科大学基础医学院学位评定分委会委员，山东省寄生虫病防治研究所学术委员会委员。兼任山东省免疫学会微生态免疫专委会副主任委员，中华预防医学会医学寄生虫分会青年委员，《疾病监测》杂志青年编委等7个国家级/省部级学术兼职。为国家科技部、国家中信部及山东省科技厅科技评审专家、国内外多种学术期刊编委、审稿专家及论文评阅专家。主要从事病原微生物临床创新诊断技术研发（临床及预防医学领域）、人兽共患寄生原虫弓形虫致病机制研究（病原生物学领域）、疟原虫抗性分子监测及新药研发（公共卫生及基础医学领域）的研究。主持国家级及省部级等科研项目13项。参与WHO、国家863等项目 20 余项。获省部级、厅局级等科技成果奖励一等奖/二等奖等13项。在Nature Microbiology、PLoS Pathogen等国际一流期刊发表SCI论文 30 余篇，发表北大核心论文60 余篇。获授权专利5项，软著4项。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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1. Cook TB et al. "Latent" infection with Toxoplasma gondii: association with trait aggression and impulsivity in healthy adults. J Psychiatr Res. 2015; 60:87-94.2. David CN et al. GLT-1-Dependent Disruption of CNS Glutamate Homeostasis and Neuronal Function by the Protozoan Parasite Toxoplasma gondii. PLoS Pathog. 2016; 12(6):e1005643.3. de Haan L et al. Association of Toxoplasma gondii Seropositivity With Cognitive Function in Healthy People: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2021; 78(10):1103-1112.4. French T et al. Persisting Microbiota and Neuronal Imbalance Following T. gondii Infection Reliant on the Infection Route. Front Immunol. 2022; 13:920658.5. Tao Q et al. Toxoplasma gondii Chinese I genotype Wh6 strain infection induces tau phosphorylation via activating GSK3beta and causes hippocampal neuron apoptosis. Acta Trop. 2020; 210:105560.6. Torres L et al. Toxoplasma gondii alters NMDAR signaling and induces signs of Alzheimer's disease in wild-type, C57BL/6 mice. J Neuroinflammation. 2018; 15(1):57.7. Xiao J et al. Strain-specific pre-existing immunity: A key to understanding the role of chronic Toxoplasma infection in cognition and Alzheimer's diseases? Neurosci Biobehav Rev. 2022; 137:104660.8. Collins SM et al. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat Rev Microbiol. 2012; 10(11):735-742.9. Naughton SX et al. The Viral Hypothesis in Alzheimer's Disease: Novel Insights and Pathogen-Based Biomarkers. J Pers Med. 2020; 10(3):74
