Nat Neurosci︱突破!武汉大学张振涛团队揭示肾脏可能是帕金森病患者病变起源的重要外周器官

学术   2025-01-28 00:01   甘肃  


撰文聂淑科,张振涛

责编︱王思珍


帕金森病(Parkinson diseasePD是一种常见的运动功能障碍疾病,其特征性的病理改变是脑内α-突触核蛋白(α-synucleinα-Syn)异常聚集。α-Syn聚集体一旦形成,能够作为模板诱导新的α-Syn发生聚集,造成聚集体不断扩增。传统观点认为α-Syn的聚集主要发生在大脑,但近年来的病理学和影像学研究发现,α-Syn的聚集可能起源于外周器官,并逐渐传播到大脑,此类患者称为体源性PDbody-first PD。肾脏是负责蛋白质代谢的重要器官,流行病学研究发现肾脏疾病会增加PD的发病风险,而且PD患者存在肾功能损害。那么肾功能障碍是否参与了PD的发生和发展呢?


近日,武汉大学人民医院张振涛团队在《Nature Neuroscience》上发表题为“Propagation of pathologic α-synuclein from kidney to brain may contribute to Parkinson’s disease”的研究成果。该研究发现终末期肾病患者和PD患者的肾脏中均存在病理性α-Syn沉积。肾衰竭能够加速PD小鼠模型的脑内的α-Syn聚集;向肾脏中注射α-Syn聚集体后,病变可沿着-轴传播至中枢神经系统,而切断肾脏的神经支配能够阻断此过程,延缓中枢α-Syn病理的产生。正常的红细胞中含有大量的α-Syn,是外周α-Syn的主要来源,红细胞的平均寿命为120天左右,红细胞破损产生的游离α-Syn经过肾脏清除,肾功能障碍时α-Syn在肾脏中发生聚集,进而向脑内传播,敲除红细胞中的α-Syn能够缓解α-Syn转基因小鼠的病理表现。本研究揭示了PD发病的新机制:肾功能障碍导致外周α-Syn清除障碍,在肾脏聚集并传播入脑,清除外周病理性α-Syn有助于缓解中枢神经系统α-Syn聚集,延缓PD进程。拓展阅读张振涛课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Adv Sci|武汉大学张振涛团队揭示小胶质细胞促进α-突触核蛋白聚集体的传播和帕金森病发病Aging Cell︱武汉大学张振涛团队揭示小胶质细胞产生的Galectin-9促进聚集和阿尔茨海默病发生Cell Death Differ|武汉大学张振涛团队揭示PM20D1-NADA通路对多巴胺能神经元的保护作用Transl Neurodegener 综述|叶克强/张振涛团队概述Tau在神经退行性疾病中的作用机制及生物标志物和治疗策略Cell︱叶克强/李丹/张振涛等合作报道新型示踪剂可特异识别帕金森病重要致病蛋白Nat Aging︱武汉大学张振涛团队发现GDF1可改善听力损失相关认知功能障碍Sci Adv︱武汉大学张振涛团队揭示真菌蛋白Sup35诱导α-突触核蛋白聚集参与帕金森疾病的发生Nat Commun︱武汉大学张振涛团队揭示sTREM2改善认知障碍的新机制Aging Cell︱张振涛团队揭示同型半胱氨酸修饰α-突触核蛋白在帕金森病中的作用

 
首先,研究团队对PD患者和慢性肾脏疾病患者的肾脏组织进行免疫组化染色,发现在PD患者和终末期肾病患者的肾脏组织中存在大量α-Syn聚集体, 广泛分布于肾脏的神经组织、肾小管、肾间质和肾小球中(图1

1:帕金森病(PD)和慢性肾病(CKD)患者的肾脏中存在α-Syn沉积

图源:Xin Yuan., Shuke Nie., et al., Nature  Neuroscience


那么肾脏是否调节α-Syn的聚集呢?研究者发现肾脏能够清除α-Syn,而肾功能衰竭可导致外周α-Syn清除障碍,延长其血浆半衰期。此外,肾静脉中的α-Syn浓度低于肾动脉,表明肾脏在清除循环中的α-Syn。经过尾静脉向肾衰竭小鼠体内注射外源性α-Syn后,α-Syn在肾脏沉积,提示肾脏清除功能障碍(图2

2:肾脏能够生理性清除外周α-突触核蛋白

(图源:Xin Yuan., Shuke Nie., et al., Nature  Neuroscience


为了进一步证实肾衰竭在PD发病中的作用,研究者向对照小鼠和肾衰竭小鼠的尾静脉注射α-Syn纤维(α-Syn PFFs),观察对PD样病理改变的影响。在肾功能正常的小鼠中,注射α-Syn PFFs引起肾小球周围轻微α-Syn沉积,而在肾衰小鼠中,注射α-Syn PFFs导致肾脏和中枢神经系统(包括脊髓、杏仁体、海马、纹状体和大脑皮层)中大量的α-Syn沉积,同时伴随黑质纹状体多巴胺能神经通路受损(图3

3肾功能衰竭加重α-Syn PFF诱导的PD样病理改变

(图源:Xin Yuan., Shuke Nie., et al., Nature  Neuroscience


研究者进一步在小鼠模型验证了肾衰竭对PD病理的影响。阿霉素诱导的慢性肾衰能够促进A53T小鼠中α-Syn的沉积和黑质纹状体神经元受损(图4

4:肾功能衰竭加重了SNCA A53T小鼠的PD病理改变

(图源:Xin Yuan., Shuke Nie., et al., Nature  Neuroscience


为了明确肾脏中的α-Syn病变能否传播到脑内,研究者向小鼠肾脏中注射α-Syn PFFs,发现α-Syn不仅在肾脏局部聚集,还能够播散到脑内,导致小鼠出现PD样运动障碍表型,而肾神经切断可以阻断病理性α-Syn从肾脏向脑内的传播。这些结果表明表明肾脏中的病理性α-Syn可以通过神经通路传播到大脑,并引发PD样运动障碍(图5

5:肾脏注射α-syn PFFs促进SNCA A53T小鼠PD病理

(图源:Xin Yuan., Shuke Nie., et al., Nature  Neuroscience


红细胞(RBCs)是血液中α-Syn的主要来源。为了评估RBC中的α-SynPD病理发生中的作用,研究团队将Snca基因敲除(Snca-/-)小鼠的骨髓移植给α-Syn A53T小鼠,成功敲除了红细胞中的α-Syn,结果发现移植Snca-/-骨髓的小鼠脊髓和大脑中α-Syn病理显著减少,表明血液中的α-SynPD病理的发生和进展中起重要作用(图6
 
6:敲除红细胞α-syn可以减轻脑内α-syn病理

(图源:Xin Yuan., Shuke Nie., et al., Nature  Neuroscience


文章结论与讨论,启发与展望

综上所述,本研究表明肾脏可能是PDα-Syn病变的起源器官,肾功能障碍会导致外周α-Syn清除障碍,在肾脏发生聚集,然后沿着神经通路传播入脑,导致PD的发生。本研究不但解释了肾功能障碍促进PD发生的分子机制,也为清除外周α-Syn治疗PD提供了新的思路。


原文链接:https://doi.org/10.1038/s41593-024-01866-2

武汉大学人民医院张振涛教授为该论文的通讯作者;武汉大学人民医院博士、聂淑科副主任医师和杨迎旭博士为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。



转载须知“逻辑神经科学”特邀稿件,且作者授权发布;本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有;欢迎个人转发分享,未经授权禁止转载,违者必究。

     

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末

【内容宣传、讲座/报告/课程等学术合作】请联系微信:Wang_Sizhen


     
【神经科学前沿技术培训系列】

【光遗传学与遗传编码钙探针和神经递质探针工作原理及应用】【在体成像技术在神经科学研究的基础与应用】(第九期),时间 2025322-24(周六至周一);地点 南京

【脑片膜片钳记录系统的操作和应用】(第七期),时间 待定;地点 南通

【神经科学前沿技术整合:当在体电生理邂逅光遗传】(第二期),时间 待定(周六至周一);地点 南京

全国前沿组织透明化与三维成像理论和技能培训班(第二期),时间 待定;地点 武汉

【疾病研究与动物行为学系列】

阿尔兹海默症最新研究进展和热点与动物行为学实验设计思路和数据分研习会(第二期。时间 2025323(周日),地点 线上

“理论知识,操作技能,科研思维”
报名方式:15108204441(电话)Wang_Sizhen(微信)
(点击标题阅读全

逻辑神经科学”微信群:文献学习

扫码添加微信,并备注:逻辑-文献-姓名-单位-研究领域-学位/职称
(注:不按要求格式备注,则不通过好友申请)
     
编辑︱王思珍
本文完

















逻辑神经科学
以逻辑之学术思维,探索神经科学奥秘;汇百家争鸣,促求真明理。
 最新文章