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审阅︱常 啸
点评︱董潇（明尼苏达大学医学院）
责编︱王思珍
遗传学、生活方式因素以及环境影响之间复杂的相互作用，导致了胃肠道疾病的高发和多样性，使其成为全球公共卫生领域的重要关注点之一。近年来，消化疾病与精神疾病的共病现象引起了广泛关注。一系列研究表明，这两类疾病可能共享某些遗传基础 [1,2]。随着样本量的不断增加，全基因组关联研究（GWAS）已成为揭示消化疾病和精神疾病遗传基础的重要工具[3,4]。然而，传统的GWAS方法通常仅关注单一性状，未能全面捕捉复杂疾病间的遗传关联。近年来，基于全基因组的交叉性状分析逐渐兴起，为研究精神疾病与消化系统疾病之间的遗传重叠提供了新思路[5,6]。这些先进的统计方法显著提升了GWAS在识别多效性遗传变异方面的能力，揭示了那些同时影响消化和精神疾病的关键遗传因素。尽管已有研究一致表明肠脑轴（Gut-Brain Axis, GBA）在消化系统疾病的病因中起着至关重要的作用，但目前大多数研究仍集中在基因组层面，对转录组层面的探索相对不足。转录组研究可以提供更深入的见解，帮助揭示基因表达如何在肠脑轴中发挥作用，从而弥合肠道与大脑之间的研究空白。近日，山东第一医科大学常啸教授团队联合山东第一医科大学第一附属医院张光永教授团队在Communications Biology上发表了题为“Integrating genetics and transcriptomics to characterize shared mechanisms in digestive diseases and psychiatric disorders”的文章。研究揭示了肠脑轴相关基因在消化疾病和精神疾病中的关键作用，为识别针对共病的治疗靶点提供了新的候选基因。这些发现为理解消化疾病和精神疾病的共同生物学机制提供了重要线索，同时也为未来的研究和治疗策略奠定了基础。（拓展阅读：常啸课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：贾佩林点评 Schizophr Bull︱山东第一医科大学常啸课题组发现东亚人群中抑郁症和精神分裂症的多效基因位点）为揭示精神疾病与消化系统疾病之间的复杂遗传关联，常啸教授与张光永教授团队利用欧洲人群中14种消化系统疾病和10种精神疾病的GWAS数据展开研究。首先，通过遗传相关性分析发现，抑郁症（DEP）和重度抑郁症（MDD）与多种消化系统疾病（如胃食管反流病GERD和肠易激综合征IBS）具有显著的遗传相关性，尤其是DEP与GERD（Rg=0.57）以及DEP与IBS（Rg=0.56）（见图1）。进一步的局部遗传相关性分析显示，GERD与MDD、IBS与MDD在主要组织相容性复合体（MHC）区域存在显著关联（见图2）。通过TCSC分析，研究发现27对组织-疾病/性状的显著关联，其中全血、乙状结肠、皮下脂肪组织等在多种消化系统疾病的遗传力中起重要作用。进一步的大脑组织分析显示，小脑和大脑皮层与GERD、CRC、IBD等多种消化疾病显著相关，揭示了脑-消化系统的潜在遗传联系（见图3）。(a) 热图显示消化系统疾病与精神疾病之间的遗传相关性估计值。正相关以蓝色表示，负相关以红色表示。较大的方块表示更显著的FDR值，星号表示统计学显著相关性（FDR < 0.05）。∗FDR < 0.05，∗∗FDR < 0.01，∗∗∗FDR < 0.001。(b) 消化系统疾病与精神疾病之间的遗传相关性网络。网络中的每个圆圈代表一种疾病或性状，边表示显著的遗传相关性（FDR < 0.05），正相关以蓝色表示，负相关以红色表示。网络中边的粗细与FDR值成反比。IBS：肠易激综合征；GERD：胃食管反流病；PU：消化性溃疡；AP：急性胰腺炎；NAFLD：非酒精性脂肪肝病；APP：阑尾炎；CRC：结直肠癌；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎；SF：排便频率；DD：憩室病；GD：胃炎-十二指肠炎；ANX：焦虑症；NE：神经质；MDD：重度抑郁症；DEP：抑郁症；SCZ：精神分裂症；ADHD：注意力缺陷多动障碍；BIP：双相情感障碍；PTSD：创伤后应激障碍。(a) 曼哈顿图显示欧洲人群中GERD与MDD之间局部遗传相关性、遗传协方差和SNP遗传力的估计值。(b) 曼哈顿图显示欧洲人群中GERD与DEP之间局部遗传相关性、遗传协方差和SNP遗传力的估计值。(c) 曼哈顿图显示欧洲人群中IBS与MDD之间局部遗传相关性、遗传协方差和SNP遗传力的估计值。红色条表示经过多重检验校正后显著的局部遗传相关性位点。GERD：胃食管反流病；IBS：肠易激综合征；MDD：重度抑郁症；DEP：抑郁症。图3. TCSC对14种消化系统疾病/性状的组织特异性贡献估计TCSC估计πt′，表示由组织t′中基因表达的顺式遗传成分解释的疾病遗传力比例。(a) 所有GTEx组织的分析结果。(b) 限制在GTEx脑组织的脑特异性分析结果。星号表示P＜0.05的组织-性状对，红框表示经过校正后显著的组织-性状对（FDR＜5%）。组织按字母顺序排列。IBS：肠易激综合征；GERD：胃食管反流病；PU：消化性溃疡；AP：急性胰腺炎；NAFLD：非酒精性脂肪肝病；APP：阑尾炎；CRC：结直肠癌；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎；SF：排便频率；DD：憩室病；GD：胃炎-十二指肠炎。细胞类型特异性分析表明，GERD和IBS的遗传力在中枢神经系统（CNS）组织中显著富集，而炎症性肠病（IBD）等疾病的遗传力则主要富集于免疫相关组织。通过多性状分析（MTAG），研究团队发现了多个新的遗传位点（如NRXN1、FOXP1、PAX6），这些位点与神经发育及突触功能密切相关（见图4）。研究通过WGCNA分析发现，神经系统发育相关的基因模块在大脑和消化道组织中显著富集，并在小肠、横结肠和胃等消化组织中表现出较高的基因组成相似性，揭示了这些组织在肠脑轴中的潜在遗传联系（见图5）。进一步分析显示，大脑模块（如杏仁核和小脑半球）与食管和乙状结肠模块之间存在显著的基因重叠，关键基因如NRXN1、BSN和CELF4在这些模块中发挥了核心调控作用，表明脑组织对特定消化组织具有重要的调控影响（见图6）。图4. IBS和GERD多性状分析中鉴定的多效性位点概览(a) 左侧深色圆圈显示IBS与精神疾病之间MTAG分析的结果，右侧浅色圆圈显示IBS与消化系统疾病之间MTAG分析的结果。(b) 左侧深色圆圈显示GERD与精神疾病之间MTAG分析的结果，右侧浅色圆圈显示GERD与消化系统疾病之间MTAG分析的结果。黄色线条表示新发现的多效性位点。线条上每个点的颜色对应于元分析中分析的不同疾病。IBS：肠易激综合征；GERD：胃食管反流病；PU：消化性溃疡；AP：急性胰腺炎；NAFLD：非酒精性脂肪肝病；CRC：结直肠癌；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎；DD：憩室病；GD：胃炎-十二指肠炎；CL&CC：胆结石和胆囊炎；ANX：焦虑症；NE：神经质；MDD：重度抑郁症；DEP：抑郁症；ADHD：注意力缺陷多动障碍；BIP：双相情感障碍；PTSD：创伤后应激障碍。桑基图显示与神经通路相关的基因（或共表达模块）在消化组织中的共表达转变。每个矩形代表一个基因共表达模块，大小对应于基因数量，不同颜色表示不同的功能富集。模块的连接程度基于两个模块之间共享基因的数量进行可视化。神经模块及其连接以珊瑚色表示。每个模块中通过MTAG鉴定的核心基因以红色（模块前5%）、黄色（5%-10%）、绿色（10%-20%）和黑色（20%以上）标注。(a) 分析了富集于神经系统发育和五种密切相关疾病（DEP、MDD、NE、IBS和GERD）的共表达模块。热图颜色表示模块保留性，Z值>20表示最强证据，>10表示强证据，2-10表示弱到中等保留性，<2表示无保留性。蓝色标签的模块在图(b)中进一步可视化，紫色标签的模块在图(c)中可视化。(b) PPI网络显示模块M2（杏仁核）、M17（食管肌层）和M13（乙状结肠）中共享的基因。(c) 显示模块M4（小脑半球）、M14（食管胃食管交界处）和M8（乙状结肠）中共享的基因，圆圈大小反映基因在至少一个模块中的排名。周围颜色表示基因是否出现在每个模块中。总之，本研究通过整合多组学数据，系统揭示了消化系统疾病与精神疾病之间的共享遗传机制，强调了肠脑轴（GBA）在这些疾病中的关键作用。作者发现了多个新颖的多效性位点和核心基因（如TSHZ3、NRXN1、BSN和CELF4），这些基因在神经系统发育和消化系统功能中发挥重要作用，并可能通过调控神经-消化通路连接脑与肠道。此外，基因共表达网络分析进一步揭示了脑组织与消化组织之间的复杂调控关系，尤其是在小肠、横结肠和胃等组织中，神经系统相关基因模块表现出显著的协调性。这些发现不仅支持了GBA在精神和消化疾病中的重要性，还为理解这些疾病的共同生物学机制提供了新的视角。
尽管如此，本研究仍存在一定局限性。首先，虽然作者鉴定了多个关键基因及其潜在的调控作用，但这些机制尚需通过功能实验进一步验证。其次，研究主要基于欧洲人群的GWAS数据，可能限制了结果在其他种族中的适用性。此外，环境因素与遗传机制的交互作用尚未深入探讨。未来研究应进一步结合多种族队列数据，探索GBA在不同人群中的遗传特异性及其环境交互作用。同时，功能实验和单细胞组学技术的应用将有助于验证关键基因的具体作用机制，并揭示GBA的细胞类型特异性调控网络。此外，深入研究GBA的动态调控过程及其在疾病进展中的作用，将为开发针对性治疗策略提供重要依据。这些努力将有助于改善消化系统疾病和精神疾病患者的健康结局，并推动精准医学的发展。董潇（助理教授，独立研究员 明尼苏达大学医学院）
该研究主要聚焦于消化系统疾病与精神疾病的共享遗传机制。通过整合基因组学和转录组学数据，该研究为肠脑轴（GBA）在这些共病状态中的关键作用提供了有力的证据。
该研究创新之处在于其综合多种研究方法，利用欧洲人群的大规模GWAS数据，揭示了消化系统疾病与精神疾病之间的遗传相互作用。研究发现抑郁症与胃食管反流病（GERD）、肠易激综合征（IBS）等胃肠疾病之间存在显著的遗传相关性，表明二者可能共享相似的生物学通路。此外，该研究采用了先进的统计方法，如局部遗传相关分析和跨性状元分析（MTAG），进一步验证了这些遗传关联的可靠性，并鉴定出了具有潜在功能意义的多效性位点。
值得注意的是，该研究整合了转录组数据，弥合了基因关联与其生物学意义之间的差距。组织和细胞类型特异性富集分析揭示了小脑、结肠上皮等组织在这些遗传效应中的关键作用。研究进一步鉴定了NRXN1、FOXP1、PAX6等核心基因，这些基因在神经系统和胃肠道功能中可能发挥重要的调控作用，为未来的治疗干预提供了新的靶点。
尽管该研究具有诸多亮点，作者也坦诚地指出了研究的局限性，例如数据主要来源于欧洲人群，这可能限制了研究结果在其他族群中的适用性。研究团队建议未来应纳入多民族的数据集，并通过功能验证实验进一步探索基因与环境因素之间的复杂相互作用。
总体而言，该研究在揭示肠脑相互作用的遗传基础方面迈出了关键一步。其研究成果为未来精准医学研究提供了坚实的基础，并为消化系统疾病和精神疾病的共同遗传通路提供了新的见解。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s42003-025-07481-6山东第一医科大学博士研究生丁焕鑫、硕士研究生姜越、浙江省诸暨市人民医院孙晴为本文第一作者，山东第一医科大学常啸教授及张光永教授为本文通讯作者。该研究获得泰山学者青年专家计划、国家自然科学基金、山东省优秀青年科学基金（海外）、山东省博士后科学基金以及山东省高等学校青年创新团队发展计划的资助。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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【1】Chen, Y. H. & Lin, H. C. Patterns of psychiatric and physical comorbidities associated with panic disorder in a nationwide population-based study in Taiwan. Acta Psychiatr. Scandinavica.123, 55–61 (2011).【2】 Staudacher, H. M., Mikocka-Walus, A. & Ford, A. C. Common mental disorders in irritable bowel syndrome: pathophysiology, management, and considerations for future randomised controlled trials. lancet Gastroenterol. Hepatol.6, 401–410 (2021).【3】Wang, M. H., Cordell, H. J. & Van Steen, K. Statistical methods for genome-wide association studies. Semin. Cancer Biol.55, 53–60 (2019).【4】Tam, V. et al. Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nat. Rev. Genet.20, 467–484 (2019).【5】Turley, P. et al. Multi-trait analysis of genome-wide association summary statistics using MTAG. Nat. Genet.50, 229–237 (2018). 【6】Tesfaye, M. et al. Shared genetic architecture between irritable bowel syndrome and psychiatric disorders reveals molecular pathways of the gut-brain axis. Genome Med.15, 60 (2023).
