Phytomedicine︱南昌大学祝新根/涂江龙团队揭示中药成分葛根素通过CD36介导小胶质吞噬功能缓解慢性脑缺血相关认知障碍

学术   2025-01-21 00:02   上海  


撰文李芳/罗青华

审阅祝新根/涂江龙团队

责编︱王思珍


现代社会人口老龄化趋势加剧,使神经退行性疾病相关的认知障碍问题愈发严峻。慢性脑缺血Chronic Cerebral HypoperfusionCCH作为阿尔茨海默病和血管性痴呆的早期病理特征,常伴随白质损伤和神经炎症,其中白质损伤最典型的表现为脱髓鞘变化。虽然髓鞘再生有助于延缓认知障碍进展,但髓鞘碎片的积累会阻碍这一过程。因此,快速有效地清除髓鞘碎片是促进白质修复的关键。小胶质细胞在髓鞘再生过程中扮演了重要角色,不仅参与免疫反应,还能通过吞噬髓鞘碎片促进白质修复。研究表明,CD36作为一种B类清道夫受体,可以增强小胶质细胞的吞噬功能,从而缓解多种疾病的病理进程。而葛根素(Puerarin)作为一种从中药葛根中提取的异黄酮类化合物,已被证实具有神经保护、抗炎等多种药理活性,但其具体是否通过抗炎作用改善血管性痴呆的病理过程仍需进一步研究。


近日,南昌大学第二附属医院神经外科祝新根教授及神经内科涂江龙教授团队合作,在国际期刊Phytomedicine上发表了题为“Puerarin Mitigates Cognitive Decline and White Matter Injury via CD36-Mediated Microglial Phagocytosis in Chronic Cerebral Hypoperfusion”的研究。研究揭示葛根素通过激活IL-10/STAT3信号通路,上调小胶质细胞中CD36的表达,促进CD36介导的髓鞘碎片吞噬,从而减轻CCH引发的白质损伤,并改善认知功能障碍。


在本研究中,作者通过建立右侧颈总动脉单侧结扎模型(Right unilateral common carotid artery occlusionrUCCAO)模拟CCH状态,并培养小胶质细胞,随后分别对其进行葛根素干预治疗。实验结果表明,葛根素能够缓解rUCCAO小鼠因慢性脑灌注不足引起的认知障碍(图1A-F,并显著减少小鼠脑白质损伤。此外,葛根素还可增加脑胼胝体区域MBP(髓鞘标志蛋白)和皮层区域NF-200DADA蛋白(轴突标志蛋白)的表达,并提高与髓鞘蛋白合成相关基因的表达水平(图2A-I

1,葛根素可缓解rUCCAO 小鼠慢性脑灌注不足诱导的认知障碍

葛根素治疗可减少 rUCCAO 小鼠的白质损伤并促进髓鞘再生


作者进一步探讨了葛根素改善rUCCAO小鼠白质损伤的机制。既往研究表明,白细胞介素-10IL-10)在调节小胶质细胞活化及其吞噬功能中起着关键作用。STAT3已被证明是IL-10发挥作用的关键效应因子,IL-10/STAT3信号通路的激活是IL-10抗炎作用的重要步骤。同时,CD36STAT3之间存在正反馈调节关系,即CD36激活STAT3信号通路,STAT3CD36启动子结合,促进其表达。为了进一步探讨葛根素对小胶质细胞CD36的调控机制,作者检测了IL-10p-STAT3的水平,发现葛根素治疗后增加了小胶质细胞的吞噬活性以及CD36的表达(图3A-E,同时也提高了脑组织中IL-10的含量(图4A-P。此外,IL-10重组蛋白干预不仅促进了小胶质细胞对髓鞘碎片的吞噬(图5FG,还上调了CD36p-STAT3的表达水平5JK综上所述,葛根素通过激活IL-10/STAT3信号通路上调小胶质细胞中CD36的表达,促进CD36介导的髓鞘碎片吞噬,从而减轻CCH引发的白质损伤并改善认知功能障碍。
  
葛根素增加小胶质细胞的吞噬活性以及CD36的表达
 
4,葛根素可促进小胶质细胞吞噬髓鞘碎片,并上调脑组织中IL-10的转录和CD36水平。

5,葛根素通过激活IL-10/STAT3信号通路上调小胶质细胞中CD36的表达

文章结论与讨论,启发与展望
该团队的研究结果为葛根素治疗与脑血管疾病相关的认知障碍提供了有力依据。在 rUCCAO小鼠模型中,葛根素显著改善了认知功能障碍,减少了慢性脑灌注不足引起的神经炎症,减轻了白质损伤。这些神经保护作用主要通过 IL-10/STAT3/CD36 信号通路的激活实现。具体来说,葛根素增强了该通路的活性,促进了髓鞘碎片和损伤细胞的清除,从而减少了白质区域的损伤和炎症反应。


研究发现,IL-10 作为抗炎细胞因子,能在葛根素作用下提高脑内免疫细胞功能,调节慢性脑灌注不足引发的免疫反应;STAT3 信号通路的激活进一步促进了神经系统的自我修复,减轻了因白质损伤引起的功能障碍。CD36 作为清除受体,促进了髓鞘的清除与再生。这些结果表明,葛根素具有治疗慢性脑灌注不足及相关白质损伤引发的认知障碍的潜力。靶向 IL-10/STAT3/CD36 轴为血管性痴呆的治疗提供了新方向,也为其他神经退行性疾病开辟了新的思路。该研究为临床治疗血管性痴呆及脑白质损伤相关疾病提供了理论支持,并为葛根素的药物开发提供了科学依据。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156396


南昌大学第二附属医院神经外科祝新根教授及神经内科涂江龙教授为该文的共同通讯作者,南昌大学第二附属医院罗青华博士后、南昌大学神经病学博士研究生李芳、南昌大学第二附属医院神经内科副主任医师刘旭为该文共同第一作者。本研究依托于南昌大学第二附属医院科研中心包括南昌大学神经科学研究所平台开展。该研究获国家自然科学基金( 82260278和82260262)、江西省自然科学基金(20232BAB21604720242BAB25478)和中国博士后研究基金会 (2023M741521) 的资助。

祝新根(左),涂江龙(中)

通讯作者简介:祝新根主任医师、二级教授、博士研究生导师,博士后合作导师。南昌大学第二附属医院党委副书记、副院长(主持行政工作)、国家卫生健康委能力建设和继续教育神经外科专家委员会副主委、国家神经系统疾病医疗质量控制中心专家委员会委员、中国医师协会神经外科医师分会第六届委员会常务委员、中国医师协会脑胶质瘤专业委员会第三届委员会常务委员、中国卒中中心管理指导委员会、督察专家、江西省医师协会第二届理事会副会长、江西省肺栓塞和深静脉血栓防治联盟理事长、江西省医学会神经外科学分会主任委员、江西老年科普保健协会会长、获得全国优秀共产党员、全国抗击新冠肺炎疫情先进个人、全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人;第四届白求恩式好医生获得者、中国好医生获得者、北京冬奥会火炬手、江西省卫生健康突出贡献中青年专家等荣誉。目前主持国家自然基金4项,省部级重大课题6项,主持和参与其他课题20余项;以第一或通讯作者发表论文110余篇(其中SCI收录近70篇)。
 
通讯作者简介:涂江龙南昌大学第二附属医院卒中中心执行主任,神经内科科主任,神经电生理主任医师,博士生导师。中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会委员、中国卒中学会脑健康委员会委员、国家互联网+移动卒中救治联盟委员、江西省医学会神经病学分会副主任委员、江西省研究型医院学会神经科专业委员会副主任委员、江西省研究型医院学会神经感染及免疫分会副主任委员、江西省中西医结合神经病学分会副主任委员、江西省整合医学学会神经科专业委员会常务委员、江西神经科学学会理事。主要从事脑血管病、缺血性脑血管病介入治疗、神经感染与免疫治疗与研究,神经病学疑难杂症的诊治与研究;以第一作者或通讯作者发表论文70余篇,其中SCI10余篇;主持国自然项目1项、省级项目3项、参与国家级、省级项目多项、获江西省科技进步奖三等奖1次。


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参考文献


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编辑︱王思珍
本文完


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