APS︱复旦大学黄志力/谢琼团队合作发现促进小鼠觉醒的新型腺苷A2A受体拮抗剂——化合物38

学术 2025-01-28 00:01 甘肃

撰文︱黄志力团队

责编︱王思珍

人生的三分之一在睡眠中度过，睡眠-觉醒周期受到生物节律和内源性睡眠物质的调控。腺苷是一种常见的内源性睡眠调节物质，在清醒时逐渐累积，而在睡眠时则减少[1,2]。腺苷的睡眠调节作用是睡眠界的研究热点。

复旦大学基础医学院黄志力课题组长期关注腺苷调控睡眠作用及机制。腺苷需要与腺苷受体结合来介导其作用，其中，腺苷A_2A受体（adenosine A_2A receptors，A_2AR）在睡眠-觉醒行为中发挥重要作用[3]。复旦大学药学院谢琼课题组前期开发了一种A_2AR选择性拮抗剂——化合物38(C₂₇H₂₅N₅O₂，IC₅₀ = 29.0 nM)，并发现其在癌症免疫治疗中的潜在作用[4]。然而，作为一种新型且高度选择性的A_2AR拮抗剂，化合物38对睡眠-觉醒行为的作用尚未明确。

近日，复旦大学基础医学院黄志力课题组与复旦大学药学院谢琼课题组研究人员在Acta Pharmacologica Sinica上在线发表了题为“Compound 38, a novel potent and selective antagonist of adenosine A_2A receptor, enhances arousal in mice”的合作研究论文，阐明了化合物38对小鼠睡眠觉醒的作用。（拓展阅读：黄志力课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：eLife｜复旦大学黄志力/陈长瑞发现下丘脑室旁核调控七氟烷全身麻醉和麻醉后应激反应；王涛点评 NPJ PD︱苏州大学刘春风/复旦大学黄志力团队揭示Gba L444P突变对RBD动物模型睡眠、认知及运动的影响；Cell Discov︱复旦大学黄志力/袁向山团队揭秘情绪性失眠的关键核团；Nat Commun︱复旦大学黄志力课题组揭示丘脑下旁核调节觉醒的作用和机制；Curr Biol︱黄志力课题组发现背侧纹状体多巴胺D1受体阳性神经元调控觉醒；eLife︱黄志力课题组发现觉醒新核团下丘脑室旁核调控觉醒和嗜睡）

在这项研究中，研究人员首先观察了化合物38对小鼠生理性睡眠-觉醒时间及结构的影响，同时研究了该化合物对睡眠剥夺后小鼠睡眠压力的作用。结果显示化合物38给药后可增加野生型小鼠的觉醒量，并减少非快眼动（Non-rpid eye movement,NREM）和快眼动（rapid eye movement，REM）睡眠量，此效应呈现出剂量依赖性，同时化合物38延长入睡的潜伏期（图1）。化合物38对睡眠觉醒结构的作用表现出稳定地延长觉醒的平均持续时间，同时减少睡眠与觉醒之间的转换次数（图2）。并且化合物38在睡眠剥夺后仍表现出觉醒促进作用。此外，利用A_2AR敲除小鼠及其野生型同窝小鼠研究A_2AR在化合物38促觉醒效应中的关键作用，结果显示在A_2AR敲除的小鼠中，化合物38的促进觉醒作用消失（图3）。

图1 化合物38在非活动期增加小鼠的觉醒量并减少非快眼动（Non-rpid eye movement,NREM）和快眼动（rapid eye movement，REM）睡眠量

图2 化合物38延长了平均觉醒持续时间，同时减少了睡眠和觉醒各阶段的转换。

图3.化合物38化合物38促觉醒作用机制图

之后，研究人员进一步阐明了化合物38觉醒促进作用的相关机制，对反映神经元活性的c-Fos蛋白进行免疫组化染色并使用细胞类型特异性caspase-3病毒选择性消融A_2AR阳性神经元。研究结果表明，化合物38可能通过作用于伏隔核（nucleus accumbens，NAc）壳区的A_2AR来促进觉醒。最后，研究人员使用ADMETlab 2.0和QikProp评估了化合物38的成药性质，结果表明化合物38的多数物理化学性质稳定，可被接受。

文章结论与讨论，启发与展望

A_2AR在睡眠觉醒调节中起关键作用，化合物38对野生型小鼠有觉醒促进作用，但对A_2AR基因敲除小鼠无此作用，表明化合物38的促觉醒作用由A_2AR介导。此外，化合物38可能通过阻断NAc壳中的A_2AR阳性神经元来促进觉醒，NAc在睡眠与行为反应的相互调节中起关键作用，化合物38可能通过间接去抑制与运动和动机行为相关的神经通路来诱导觉醒。化合物38具有可接受的成药特性，未来将有潜力作为治疗睡眠障碍相关疾病的药物。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41401-024-01443-0

复旦大学基础医学院药理学系与皖南医学院药学院共同培养的硕士研究生张慧、复旦大学基础医学院药理学系马炜祥和复旦大学药学院副教授谢琼为该论文的共同第一作者。复旦大学基础医学院药理学系黄志力教授、王毅群副教授及皖南医学院药学院韩军教授为本文的共同通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市杰出学术带头人计划、IHM新安医学与中药现代化中心研究基金、安徽省教育厅自然科学基金重大项目等项目的支持。

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参考文献

1.Huang ZL, Zhang Z, Qu WM. Roles of adenosine and its receptors in sleep-wake regulation. Int Rev Neurobiol. 2014;119:349–71.

2.Huang ZL, Urade Y, Hayaishi O. The role of adenosine in the regulation of sleep.Curr Top Med Chem. 2011;11:1047–57.

3.Yuan XS, Wang L, Dong H, Qu WM, Yang SR, Cherasse Y, et al. Striatal adenosine

A2A receptor neurons control active-period sleep via parvalbumin neurons in external globus pallidus. Elife. 2017;6:e29055.

4. Zhu C, Ze S, Zhou R, Yang X, Wang H, Chai X, et al. Discovery of pyridinone derivatives as potent, selective, and orally bioavailable adenosine A2A receptor antagonists for cancer immunotherapy. J Med Chem. 2023;66:4734–54.

编辑︱王思珍

本文完