Mol Neurobiol︱复旦大学丁晶课题组报道一种新的促红细胞生成素神经保护肽改善血管性痴呆小鼠的认知功能

学术   2025-01-22 00:01   上海  


撰文丁晶课题组

责编︱王思珍


血管性痴呆Vascular dementiaVaD)是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease AD)之后,引起中老年人痴呆的第二大痴呆类型[1]。据估计,目前VaD患者已达到2000万人,并在未来几十年内将显著增加,尤其是在低收入和中等收入国家[2]VaD与衰老密切相关,严重影响中老年人的健康[3]尽管已经确定了大量VaD的风险因素,但导致这种疾病的病理机制尚未完全阐明,对于VaD也尚缺乏有效的治疗手段[3]


近日,复旦大学附属中山医院神经内科丁晶课题组在Molecular Neurobiology 发表题为“A Novel Neuroprotective Derived Peptide of Erythropoietin Improved Cognitive Function in Vascular Dementia Mice”的论著,一方面检测了其团队自主设计合成的新型促红细胞生成素衍生肽(derived peptide of erythropoietin, DEPO)治疗的安全性,另一方面探索了DEPO在治疗VaD小鼠中的保护作用及可能的机制,为未来开发治疗VaD的有效药物提供新方向。拓展阅读:丁晶课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Acta Neuropathol|复旦大学丁晶课题组揭示小胶质细胞在神经元核内包涵体病中的作用


DEPO是汪昕、丁晶课题组在促红细胞生成素erythropoietinEPO)的结构基础上自主设计合成的新型药物,旨在既保留类似EPO的治疗作用,同时又抵消EPO升高红细胞增加血栓形成风险等副作用。在该研究中,作者对正常小鼠腹腔注射治疗浓度的DEPO,同时检测药物治疗1、2、4周后小鼠外周血中的红细胞和血红蛋白浓度,以及小鼠重要脏器是否受损。研究结果显示,和对照组相比,DEPO治疗4周后并未引起小鼠外周血中红细胞和血红蛋白浓度的增加,且并未导致心脏、肝脏、脾脏、肾脏的生理结构损伤。以上结果提示DEPO治疗安全的

1 体内体外实验检测DEPO的安全性:检测正常小鼠注射DPEO后外周血红细胞和血红蛋白浓度,以及重要脏器的病理改变。


作者接着检测了DEPO治疗VaD的有效性。通过对VaD小鼠鼻腔注射DEPO,以确保更多的药物通过血脑屏障到达脑内。在DEPO注射4周后,作者对VaD小鼠进行了水迷宫和矿场实验。结果发现DEPO降低了VaD小鼠的空间参考记忆障碍程度和焦虑水平,提示DPEO可有效改善VaD小鼠的记忆功能,减轻认知损伤。

鼻腔注射DEPO减轻 VaD小鼠的认知功能损伤。 


为进一步明确DEPO治疗VaD的有效性,作者对DPEO治疗后的VaD小鼠脑组织进行了免疫组化染色。结果发现,DPEO治疗可减轻VaD小鼠胼胝体区域的白质损伤程度,同时显著增加海马CA1/CA2/CA3区域存活神经元的数量,提示DPEO可有效减轻VaD疾病进展过程中存在的白质损伤和神失的病理损伤程度

3 DEPO治疗减轻VaD小鼠胼胝体的白质损伤、减少海马区域的神经元丢失。


作者进一步探索了DEPOVaD发挥治疗作用的分子机制。体外培养神经元,发现DEPO激活了JAK2/STAT3/AKT通路。进一步在神经元中加入化学性氧剥夺剂二氯化钴(Cobalt dichlorideCoCl2)模拟导致VaD的慢性脑缺血对神经元造成的损伤状态,在加入保护浓度的DEPO的同时,一方面加入EPO受体EPOR特异性shRNA降低EPOR的表达,另一方面加入JAK2抑制剂AZD1480抑制JAK2的激活。相关结果显示EPOR表达降低、JAK2激活被抑制后DEPO的保护作用消失,提示DEPO部分通过激活EPOR及其下游JAK2通路发挥保护作用。

4 DEPO对慢性脑缺血状态下神经元的保护作用及机制。

文章结论与讨论,启发与展望
综上所述,本研究展示了新型药物促红细胞生成素衍生肽DEPO治疗的安全性,揭示了DEPO在治疗VaD小鼠中的有效性和作用机制。本研究为开发治疗VaD的有效药物提供了新思路。DEPO究竟是通过激活EPOR的哪种亚型、通过何种途径减轻白质损伤、以及是否能够在接近人类的灵长类动物中发挥保护作用仍待进一步研究阐明。

原文链接:https://doi.org/10.1007/s12035-024-04639-x

复旦大学附属中山医院神经内科丁晶教授和马媛媛主治医师为该文的共同通讯作者,神经内科周志远住院医师、马媛媛主治医师为共同第一作者。本课题得到了国家自然科学基金、上海市科学技术委员会基金支持。

 


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参考文献

1.Raj N Kalaria. The pathology and pathophysiology of vascular dementia. Neuropharmacology. 2018 May 15;134(Pt B):226-239. doi:10.1016/j.neuropharm.2017.12.030.

2.Vincent Chung Tong Mok, Yuan Cai, Hugh S Markus. Vascular cognitive impairment and dementia: Mechanisms, treatment, and future directions. Int J Stroke.2024 Oct;19(8):838-856.doi: 10.1177/17474930241279888. 

3.Amy Elizabeth Morgan, Mark Tomás Mc Auley. Vascular dementia: From pathobiology to emerging perspectives. Ageing Res Rev. 2024 Apr:96:102278. doi: 10.1016/j.arr.2024.102278. 

编辑︱王思珍
本文完

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