Autophagy︱广东医科大学吴文贤/崔理立团队揭示内质网蛋白CANX招募自噬起始激酶ULK1调控阿尔兹海默病新机制

学术   2025-01-24 00:01   安徽  


撰文吴文贤/崔理立团队

责编︱王思珍


阿尔茨海默病( Alzheimer ' s diseaseAD )以进行性记忆丧失和认知功能下降为特征,约占痴呆病例的60 %,影响全球超过3500万人。由于其对健康的影响和对社会经济的严重后果而受到重点关注。尽管受影响的人数和相关的经济负担不断增加,但AD的确切分子机制仍然难以确定。大量研究表明,增强自噬可有效减轻AD 的认知障碍,但如何提高自噬活性在AD进展中的作用有待进一步揭示。值得注意的是,在自噬的起始步骤中,ULK1向内质网的招募和ULK1的激酶活性是自噬诱导和自噬通量所必需的。然而,ULK1如何被招募到内质网以启动自噬的潜在机制以及ULK1介导的自噬启动过程对AD的调控作用仍知之甚少。


2025115日,广东医科大学广东省衰老相关心脑疾病重点实验室崔理立课题组团队在Autophagy(中科院一区TOP/JCR Q15IF=16.8)上发表题为The ER protein CANX (calnexin)-mediated autophagy protects against alzheimer disease”的研究论文。揭示了内质网蛋白CANXcalnexin招募自噬起始激酶ULK1调控阿尔兹海默病新机制。(拓展阅读:崔理立课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Theranostics|广东医科大学崔理立团队揭示小胶质细胞环状RNA调控抑郁障碍最新研究机制MTNA 综述︱广东医科大学崔理立团队关注ApoE在病毒感染中的重要作用J Neuroinflammation 综述︱新冠肺炎与认知障碍:神经侵袭性和血脑屏障功能障碍



本研究发现内质网跨膜蛋白CANX 是自噬诱导激酶ULK1的一个新的相互作用蛋白伴侣,在基础或饥饿条件下对ULK1募集到内质网是必需的。CANX的缺失导致ULK1激酶失活,抑制自噬流。AD患者和APP-PSEN1小鼠大脑中,CANXULK1的相互作用下降。在小鼠中,海马神经元中CANX的缺失会引起自噬受体的积累和神经元的损伤,从而影响C57BL/6小鼠的认知功能。APP-PSEN1小鼠的海马神经元中特异性过表达 CANX,可增强自噬流并部分改善其认知功能。

文章机制图


文章结论与讨论,启发与展望
这项研究表明,CANX在对自噬活性和认知功能中具有新的作用,它通过与 ULK1互作来调节自噬起始过程,进而影响AD进展。该研究为深入理解AD的发病机制提供了新视角,为AD的治疗提供了潜在的新靶点。

原文链接:https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2024.2447206

广东医科大学广东省衰老相关心脑疾病重点实验室博士后沈洪涛、硕士研究生谢玉莹、副研究员王岩、山东大学基础医学院谢玉生教授、硕士研究生王永香为论文的共同第一作者。吴文贤/崔理立/王小静和德国杜塞尔多夫大学Björn Stork教授作为共同通讯作者。加拿大阿尔伯塔大学Marek Michalak教授、陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院梅峰教授、浙江大学国家健康和疾病人脑组织资源库章京教授和浙江大学脑与脑机融合前沿科学中心师扬研究员为该研究作出重要贡献。本研究得到国家自然科学基金项目、广东省基础与应用基础研究基金、山东省优秀青年科学基金项目(海外)、广东医科大学附属医院高层次人才启动基金项目、广东医科大学创新强校项目、德国科学基金会(DFG)资助,并得到广东医科大学附属医院临床研究中心的大力支持和帮助。

崔理立(左),吴文贤(右)
通讯作者及其课题组简介:崔理立教授研究兴趣主要在衰老相关疾病神经免疫机制和热带海洋药物干预。现任广东医科大学海洋与热带医学学院院长,广东医科大学海洋医药研究院院长,广东省衰老相关心脑疾病重点实验室主任。目前共发表文章 100余篇。其中署名通讯作者在Molecular TherapyAutophagyTranslational NeurodegenrationAging CellTheranosticsAgeing Research ReviewsJournal of NeuroinflammationMbio 等期刊共发表SCI论文 45 篇,中科院一区期刊 15 篇,二区期刊16篇。


通讯作者及其课题组简介:吴文贤教授主要从事细胞自噬与神经退行性疾病间调控关系的研究,近年来在Advanced ScienceEMBO Journal、 ResearchCell ReportsAutophagyEMBO Reports等国际TOP期刊发表多篇研究型论文,研究工作受到CellScienceNature Reviews Molecular Cell Biology等国际期刊专题评论和推荐,产生了重要的学术影响,总的引用次数达2000多次。

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