Mol Psychiatry︱复旦大学曹淼/上交大李斐团队合作揭示自闭症早期发育中大脑结构偏侧化异常模式

学术   2025-01-21 00:02   上海  


撰文曹淼/李斐团队

责编︱王思珍

孤独症谱系障碍Autism Spectrum Disorder, ASD)是一种儿童期早发的神经发育性疾病,其病理机制不明、临床表现高度异质性,为有效诊断和治疗带来挑战,也给社会造成严重的经济负担。ASD与其他神经发育障碍,尤其是发育迟缓(developmental delay/intellectual disability ,DD/ID具有相似临床症状、复杂共病模式和高共病率。考虑到ASD DD/ID多尺度水平异常的病理表现,从基因--行为多尺度级联的角度探索ASD儿童早期与DD/ID的共病机制将有助于为理解ASD临床和病理异质性提供新证据,也有望为有效诊断和干预提供新视角。

近日,复旦大学类脑智能科学与技术研究院曹淼青年研究员团队与上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授团队合作研究在Molecular Psychiatry上发表了题为Rightward brain structural asymmetry in young children with autism的研究论文,以大脑结构偏侧化为中间变量,利用规范化建模方法,探究了ASD儿童(1-7岁)与DD/ID共病的多尺度级联异常。拓展阅读:李斐/曹淼课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):CNSNT︱钱秋谨/刘璐/冯建峰/曹淼团队揭示成人注意缺陷多动障碍中默认网络对注意网络的干扰及其与基因变异和治疗效果的关系BMC Med︱李斐/罗强/杜雯翀团队合作探究青少年生育与子代认知功能、行为问题、孤独症样症状的纵向关联Research︱李斐/罗强/李伟广团队合作揭秘基因背后的智力与代谢之谜:SH2B1连接认知表现和新陈代谢Cell Rep︱李斐/李伟广/张孝勇/梅兵团队合作提出基于突触细胞生物学特征的自闭症社交障碍分型标准


大脑偏侧化是物种进化和个体发育过程中逐渐形成的基本组织原则,与各维度认知功能相关。大脑结构和功能偏侧化在胎儿阶段已经形成,表明偏侧化可能受基因调节影响,是理想的多尺度级联分析中介表型。研究团队基于上海自闭症早期发育队列(Shanghai Autism Early Development Cohort, SAED Cohort),纳入年龄小于8岁儿童1030名,其中ASD共患病DD/ID儿童563名,ASD不共病DD/ID儿童212名,DD/ID儿童36名,健康对照儿童219名。所有儿童由儿科医生进行临床诊断并完成神经影像扫描和多项神经心理测验。

1多尺度级联总体图。

研究发现ASD特异的早期偏侧化异常表现为顶叶下部和中央前回的向右偏侧化,以及颞极的偏侧化异质性升高。ASD共病DD/ID儿童的偏侧化异常涉及脑区更加广泛,且与孤独症症状和言语智商有关。ASD不共病DD/ID儿童的偏侧化异常脑区异质性更高,且仅与孤独症症状相关。

2三组患者GMV不对称偏差。

进一步研究发现,三组儿童的大脑偏侧化异常模式与大脑转录组表达模式均存在显著关联,且智力相关基因对ASD不共病DD/ID儿童和DD/ID儿童的大脑转录组-结构偏侧化关联存在反向作用。基因富集分析揭示了ASD共病DD/ID儿童,ASD不共病DD/ID儿童和DD/ID儿童和独特的基因表达基础。

3伴有DDASD儿童、无DDASD儿童和单纯DD儿童GMV不对称相关多基因表的功能富集

文章结论与讨论,启发与展望
作者确定了ASD儿童下顶叶和中央前回的右不对称,以及颞极较高的个体差异。此外,伴有DD/IDASD患儿在不对称偏差值(如楔前叶、SMA、内侧前额回)上的异常更为广泛;无DD/IDASD患儿在不对称个体变异性(如海马旁回、梭状回、内侧眶额回)方面有更广泛的异常;仅DD/ID患儿不对称无明显异常。无DD/ID患儿的GMV偏侧性模式与ASD症状相关,而有DD/ID患儿的GMV偏侧性模式ASD症状和言语智商均相关。最后,所有患者组的GMV偏侧性与共享和独特的基因表达谱显著相关。总之,研究揭示了大脑不对称作为发育障碍多尺度级联分析的中间变量的效力,并为潜在的神经机制提供了见解。


本文仍有若干问题值得进一步探究。首先,目前研究中大脑灰质体积由基于体素的形态学方法获得,其精度受到预处理过程中分割和配准算法的影响。其次,用于获取个体水平GMV偏离值的规范化模型仅考虑了年龄和性别的影响,其他环境变量如社会经济地位等也可能影响大脑形态发育。第三,受限于可获取的基因表达数据,本研究利用多变量关联分析探究了儿童GMV不对称偏离值与健康成年人转录组图谱的关联。随着孤独症大型队列的逐步建立和完善,后续研究可以直接基于ASD儿童多模态数,并引入大脑功能变化这一维度,进一步探究其多尺度级联异常。最后,受限于孤独症发病率,本研究中各疾病组性别比例不平衡,后续研究可以基于性别比例完善的数据深入探索孤独症儿童早期发育多尺度异常的性别效应。


原文链接:https://doi.org/10.1038/s41380-025-02890-9

复旦大学类脑智能科学与技术研究院耿书捷博士后为本文第一作者。复旦大学类脑智能科学与技术研究院曹淼和上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、上海市卫生和计划生育委员会、国家重点研发计划项目等支持。


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