Biol Psychiatry︱安徽大学夏俊峰团队构建首个基于孟德尔随机化的精神疾病风险因素数据库——PsyRiskMR

学术 2025-01-21 08:00 上海

撰稿︱李晓艳

审阅︱夏俊峰

责编︱王思珍

精神疾病是一个日益重要的全球性健康问题，给现代社会带来了巨大的临床和经济负担[1,2]。作为一种复杂的多因素疾病，精神疾病可归因于遗传和环境风险因素[3,4]。然而，精神疾病的病因在很大程度上是未知的，目前仍缺少有效的治疗方法。因此，确定精神疾病的风险因素至关重要，这有望为精神疾病的潜在发病机制和治疗策略带来新的启示。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是研究疾病潜在致病风险因素的一种有效而强大的统计方法[5]。然而，目前还缺乏一个全面的精神疾病MR数据库，以便更系统、更准确地了解精神疾病的风险因素。

近日，安徽大学夏俊峰教授和团队李晓艳老师（讲师）等人在Biological Psychiatry（影响因子9.6，中科院1区TOP期刊）上发表题为“PsyRiskMR: a comprehensive resource for identifying psychiatric disorders risk factors through Mendelian randomization”的研究。该工作收集了全面的暴露风险数据集，包括71种精神疾病特异性风险表型、3935种脑成像特征和30多个脑组织/细胞特异性分子数量性状位点（Molecular quantitative trait loci，xQTL）数据集，对十种常见精神疾病进行全面的MR分析，以遗传变异作为工具变量，探索各种暴露风险因素与精神疾病结局之间的潜在因果关系。并在此基础上，提供了一体化的查询和下载平台——PsyRiskMR（http://bioinfo.ahu.edu.cn/PsyRiskMR），为更好地预防和治疗精神疾病提供了新的见解。

在本研究中，作者进行了系统的双样本孟德尔随机化分析，以探索精神疾病相关的潜在致病风险因素。此外，利用严格的敏感性分析和共定位分析，为暴露因素与精神疾病之间的关系提供了强有力的MR证据。最终，作者共鉴定出16个显著的风险表型、7个显著的脑成像特征，269个显著的脑组织特异性风险基因和84个显著的细胞特异性风险基因，都有强烈的证据表明这些风险因素对精神疾病有因果影响。有趣的是，通过比较不同细胞类型和脑组织的MR结果，发现只有45个重复基因在脑组织和细胞系中都显示出显著的相关性（图1），这强烈暗示这些基因是精神疾病的高置信度风险基因。此外，分析发现有39个风险基因仅在特定细胞类型水平上与精神疾病有显著关联，表明这些基因在人脑中表现出细胞类型特异性的遗传调控效应。

图1. MR分析鉴定得到84种潜在风险的精神疾病细胞特异性生物标志物

PsyRiskMR数据库主要包含四个模块（图2）：（1）“风险表型”（Risk phenotype）模块，帮助用户浏览和获取71种风险精神疾病特定表型对精神疾病的因果效应；（2）“风险脑成像”（Risk brain imaging）模块，帮助用户浏览和获取3935种脑成像特征对精神疾病的因果效应；（3） “基于组织的生物标志物”（Bulk-tissue Biomarker）模块，帮助用户浏览和获取在脑组织中发现的全基因组基因对精神疾病的因果效应；以及（4）“基于特定细胞系的生物标志物”（Cell-specific Biomarker）模块，帮助用户浏览和获取在特定精神疾病相关细胞类型中发现的全基因组基因对精神疾病的因果效应。此外，PsyRiskMR数据库还提供了一个 “文档”（Documents）页面，帮助和指导用户如何探索和访问MR鉴定到的精神疾病风险因素。

图2. PsyRiskMR数据库概览

文章结论与讨论，启发与展望

随着高通量测序技术和多组学分析的快速发展，未来将会有更多更大样本量的精神疾病表型GWAS数据集和多组学QTL数据集发布。将相关数据进行有效整合分析，以帮助用户更好理解和获取更多的精神疾病病因学的风险因素，将为精神疾病预防和治疗的理论研究提供更可靠的参考。

原文链接：https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(24)01787-6/abstract

安徽大学物质科学和信息技术研究院李晓艳老师和沈遨天硕士（已毕业）为本文共同第一作者。安徽大学物质科学和信息技术研究院硕士研究生范玲莉和赵依然作为关键成员参与了该工作。夏俊峰教授为本文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（U22A2038, 82101611, 32271283）、中亚高发疾病发病机制与防治国家重点实验室基金等基金的资助（SKL-HIDCA-2024- AH7）。

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参考文献

1. Vigo D, Thornicroft G, Atun R. Estimating the true global burden of mental illness. The lancet Psychiatry 2016, 3(2): 171-178.

2. Murray CJ, Vos T, Lozano R, Naghavi M, Flaxman AD, Michaud C, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012, 380(9859): 2197-2223.

3. Owen MJ, Williams NM. Explaining the missing heritability of psychiatric disorders. World Psychiatry 2021, 20(2): 294-295.

4. Burmeister M, McInnis MG, Zollner S. Psychiatric genetics: progress amid controversy. Nature reviews Genetics 2008, 9(7): 527-540.

5. Emdin CA, Khera AV, Kathiresan S. Mendelian Randomization. Jama 2017, 318(19): 1925-1926.

编辑︱王思珍

本文完