审阅︱谢剑平
责编︱王思珍
中枢神经系统在感知身体的营养状态、调节能量稳态等方面起着至关重要的作用。下丘脑是体液途径中的关键区域，可以感知与能量代谢稳态相关的各种激素，并参与调节食物摄入。脑干中的孤束核（NTS）是神经传感通路的主要区域，负责将喂养和营养相关信号从外周器官传递到中枢神经系统。下丘脑在调节身体能量平衡方面起着核心作用，它通过对外周激素和营养物的反应来调节能量代谢。如图1所示，下丘脑内的一些核，即弓状核（ARC）、室旁核（PVN）、腹内侧核（VMN）、背内侧核（DMN）和下丘脑外侧核（LH），对摄食行为的调节至关重要。这些含有与食欲相关的特定神经肽的细胞核共同调节摄食行为。事实上，下丘脑黑皮质素（MC）系统已被认为是抑制尼古丁引起的食欲和体重增加的关键因素。
摄食行为也被发现受到来自外周神经系统的神经元信号的影响，以调节短期摄食。最近的研究强调了肠道和大脑之间明确的联系，即为“肠脑轴”，肠脑轴在调节各种生理功能中起着至关重要的作用，如摄食、葡萄糖稳态、代谢和胃肠功能。尼古丁作用于传入信号系统中的外周nAChRs，发挥调节摄食行为的作用（图2）。如，尼古丁通过刺激A型CCK（CCK-A）受体激活胃迷走神经传入神经，进而抑制摄食并影响胃肠功能。目前，尚不清楚尼古丁对腹部器官传入神经（如迷走神经）的影响是否可以调节摄食行为，有必要研究外周神经系统在尼古丁调节摄食行为和体重中的作用。
奖赏系统对摄食的调节是复杂的，涉及奖赏动机和能量稳态之间的相互作用。在摄食过程中，POMC神经元和AgRP神经元释放的神经递质和神经肽作用于腹侧被盖区（VTA）上的相应神经元受体，动态调节多巴胺能神经元的活性，从而介导摄食过程。一项研究报告称，可口的食物和尼古丁都会降低与饥饿相关的AgRP神经元的活性，并增强了其内在的奖赏作用。腹膜内注射多巴胺受体拮抗剂可以减弱AgRP神经元对尼古丁的抑制作用，表明尼古丁在稳态下丘脑MC系统和奖赏相关DA系统的相互作用中参与调节摄食行为（图3）。抑制伏隔核（NAc）神经元的放电会减弱暴露于可卡因和吗啡以及戒断期间小鼠食物和水摄入量的减少。此外，尼古丁和GLP-1受体（GLP-1R）激动剂的组合显著增加了能量消耗并减少了食物摄入。GLP-1R激动剂增强尼古丁诱导的下丘脑POMC和VTA DA能神经元的兴奋性，并减少尼古丁诱导的NAc中的DA信号传导。总的来说，尼古丁对调节摄食行为的奖赏系统的影响是复杂的，需要进一步的研究来探索喂养动机和奖赏感知之间的关联，以及食物和尼古丁影响大脑奖赏系统的神经回路。
尼古丁通过BAT的产热和WAT的褐变在调节能量消耗中起着重要作用，这是由下丘脑神经肽系统和代谢途径介导的（图4）。已知来源于前炔诺啡肽的内源性阿片类药物能够特异性激活κ阿片受体（κOR），κOR被认为是中枢神经系统中食物摄入和脂肪量的关键调节因子。在κOR缺陷小鼠和LHAκOR敲除小鼠中，尼古丁不能诱导WAT褐变和体重减轻。到目前为止，κOR，特别是在LHA中，被认为在调节尼古丁对能量平衡和体重的影响方面起着至关重要的作用。除了κOR，其他一些生物大分子也有助于调节下丘脑的能量消耗。除了感知能量信号外，AMPK在全身能量稳态和代谢调节中起着重要作用。特别是在下丘脑的VMH区域，AMPK通过整合向下丘脑神经回路传递的外周激素信号来调节食物摄入和产热。尼古丁已被证明可以抑制。相反，VMH中下丘脑AMPK的遗传激活逆转了尼古丁诱导的负能量平衡（de Morentin等人，2012），这表明尼古丁介导的减少食物摄入和BAT产热的作用可能与AMPK密切相关。这些发现为尼古丁介导代谢提供了新的视角，使其成为肥胖治疗的潜在靶点。
尼古丁会影响胃肠内分泌系统释放的各种外周激素，如CCK、胃饥饿素，这些激素已被证明会影响食欲和能量稳态。将CCK局部注射到下丘脑肯定会诱导POMC神经元的激活，并产生摄食行为的抑制作用，一些研究表明，尼古丁暴露会增加CCK的分泌，进而抑制摄食。Ghrelin与能量稳态有关，被认为是促摄食欲的重要介质，尼古丁可能影响ghrelin的分泌和传递，从而发挥对摄食行为的抑制作用。胰岛素被认为是调节能量平衡和食物摄入的主要激素之一，据报道，长期尼古丁暴露可以降低肥胖大鼠和小鼠的胰岛素抵抗。瘦素是一种众所周知的厌食激素，尼古丁会增加瘦素水平，从而抑制食物摄入。
烟草会影响肠道微生物的类型和数量。例如，吸烟者肠道中的变形杆菌属、拟杆菌属、梭菌属、拟芽孢杆菌属和普氏菌属的数量增加，而放线菌属、厚壁菌门、乳杆菌属和链球菌属的数量减少。尼古丁与能量消耗密切相关，这至少归因于肠道微生物群的丰度及其代谢产物。连续四周口服尼古丁（2mg/kg）可显著降低正常饮食（NCD）和高脂肪饮食（HFD）小鼠的体重和脂肪量，同时肠道微生物群的丰度也发生了显著变化。口服尼古丁会改变胃肠系统中各种神经递质（如谷氨酸、GABA、甘氨酸）的浓度，其中神经递质的相应代谢物（如尿酸、黄嘌呤）在NCD小鼠中受到影响。最近，尼古丁已被证明是HFD小鼠乳杆菌属丰度和KetoB（一种胃肠道微生物群代谢产物）水平的重要调节剂，这可能与宿主体重的变化有关。此外，一项研究报告称，雄性小鼠肠道微生物群的缺乏会增强尼古丁诱导的中脑边缘系统亚区的激活。这些与尼古丁相关的代谢分子进入血液，可能影响体重调节中枢神经系统。此外，肠道微生物群产生的神经递质对胃肠系统中的局部感觉神经元产生抑制或兴奋作用，也显示出影响摄食行为和能量消耗的潜在能力。
作者综述了尼古丁对中枢和外周神经系统调节摄食和体重的作用机制，尼古丁引起的摄食和体重变化与中枢神经系统相关神经元回路、奖励系统、脂肪组织褐变、激素分泌和肠脑轴信号传导的调节作用直接或间接相关。考虑到感觉外周信号与参与尼古丁调节的神经系统反应之间的复杂相互作用，以及中枢和外周神经系统内不同神经元亚群之间的相互作用，应特别关注以下方面来回答尼古丁对摄食和体重影响的神经生物学机制问题：1）能量稳态和奖励相关脑区之间的神经回路，2）中枢神经系统与特定外周分子的相互作用（如胃肠系统中的激素和微生物代谢物、外周脂肪组织的产热），3）中枢神经系传入或传出AgRP和POMC神经元的投射回路。未来，有必要从分子、神经元/神经胶质细胞、微环路、大尺度结构环路和大脑整体的角度研究尼古丁对摄食行为和体重的影响，探索尼古丁对喂养和体重的调节机制将有助于制定肥胖和戒烟的治疗策略。
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