MN︱深圳大学叶金旺/肖时锋/华科大王建枝团队报道星形胶质细胞HDAC7介导阿尔茨海默病的新机制

学术   2025-01-22 00:01   上海  


撰文叶金旺

责编︱王思珍


阿尔茨海默病Alzheimer’s diseaseAD),是老年人群中发病率最高的神经退行性疾病,其病理学特征包括由β-淀粉样蛋白构成的老年斑块和过度磷酸化的tau蛋白所形成的神经原纤维缠结。星形胶质细胞是中枢神经系统中表达最丰富的胶质细胞类型,其免疫和吞噬功能与tau/Aβ的聚集水平、认知损伤程度密切相关。自噬-溶酶体信号损伤是AD脑内tau/Aβ等蛋白形成病理性聚集体的重要原因。然而,星形胶质细胞自噬-溶酶体信号对AD病理的调控作用尚不明确。


2025113日,深圳大学生命与海洋科学学院叶金旺/肖时锋团队和华中科技大学王建枝教授合作,在Molecular Neurodegeneration(五年影响因子:16.5)杂志在线发表了题为“Upregulated astrocyte HDAC7 induces Alzheimer-like tau pathologies via deacetylating transcription factor-EB and inhibiting lysosome biogenesis”的研究成果,该研究发现,组蛋白去乙酰化酶7HDAC7)通过去乙酰化TFEBK310位点抑制星形胶质细胞溶酶体生物发生,导致tau蛋白清除受损,从而引发了突触可塑性损伤和认知功能障碍。(拓展阅读:王建枝课题组往期进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Medicine Plus 综述 | 华中科技大学王建枝团队评述磷酸化tau蛋白靶向疗法在神经退行性疾病中的研究进展

 
IIHDACs家族是一类可在细胞核和胞质之间穿梭的赖氨酸去乙酰化酶,包括IIaHDAC4HDAC5HDAC7HDAC9IIbHDAC6HDAC10,是ADPD等多种神经退行性疾病的潜在药物靶点。既往研究大量聚焦于HDAC6tau病理的调控作用,而IIaHDACAD病理中的调控机制尚不明确。


研究人员通过分析AD患者和PS19小鼠脑组织,发现IIaHDAC7在星形胶质细胞中异常高表达。通过构建细胞特异性AAV靶向敲除星形胶质细胞HDAC7,或腹腔注射IIaHDAC抑制剂TMP195,均可显著改善PS19小鼠脑内tau聚集水平、胶质细胞反应性和认知功能障碍。动物实验结果表明,敲除/抑制HDAC7能够改善tau相关神经退行性变。


研究人员深入分析抑制HDAC7发挥神经保护作用背后的分子调控机制,发现抑制HDAC7后,神经元中的tau减少,而邻近星形胶质细胞中的tauAT8+)却显著增多,且这些tau大量富集在星形胶质细胞的溶酶体内。该现象提示,HDAC7可能通过调控星形胶质细胞的吞噬清除功能介导tau病理进程为评估HDAC7是否影响星形胶质细胞对tau预形成原纤维(pff)的摄取及降解过程,研究人员在敲除/抑制HDAC7的原代星形胶质细胞上给与tau-pff,结果发现HDAC7缺失/抑制能够显著增强星形胶质细胞对tau-pff的摄取和溶酶体靶向降解过程(图1吞噬和降解实验表明阻断HDAC7可促进星形胶质细胞对tau的吞噬清除作用

1 药物抑制/敲除HDAC7增强星形胶质细胞对tau-pff的摄取和降解


进一步结合质谱和点突变技术,发现HDAC7通过在K310位点去乙酰化TFEB调控溶酶体生物发生,从而介导星形胶质细胞对tau-pff的摄取和溶酶体降解。最后,通过制备K310乙酰化位点特异性抗体,发现AD患者和PS19小鼠脑内ac-K310表达水平受损,而敲除/抑制HDAC7可恢复其表达水平。

文章结论与讨论,启发与展望

HDAC7通过去乙酰化TFEB和抑制溶酶体生物发生导致星形胶质细胞吞噬和清除功能障碍,加剧tau蛋白的聚集和认知功能损伤,而抑制HDAC7可改善相关神经退行性变,提示HDAC7-TFEB有望成为治疗AD的新靶点。


原文链接:https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-025-00796-2


深圳大学叶金旺助理教授、仲苏月研究生和广东省人民医院万华丽为论文共同第一作者,叶金旺助理教授、肖时锋副教授和华中科技大学同济医学院王建枝教授为论文共同通讯作者。


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