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内体是参与细胞内分选的膜包裹囊泡结构，在转运通路中发挥枢纽作用。具体而言，新合成的蛋白质可由高尔基体或质膜转运至内体；被内吞的分子可经内体送至溶酶体而降解，或者运往高尔基体反面网络结构（Trans-Golgi Network，TGN）或质膜再循环利用[1]；内体亦可通过形成外泌体参与分泌作用[1]。因此，以内体为核心的运输途径介导的降解和外排通路的平衡对细胞内蛋白质及代谢物的稳态调控至关重要。同时，内体运输障碍可引发物质转运和代谢产物清除等过程异常，影响突触的结构和功能及炎性因子的分泌等过程，可能与神经退行性疾病（neurodegenerative diseases，NDDs）的发生发展有关。然而，内体运输途径参与调控的生理过程在很大程度上未得到总结，内体运输障碍如何影响NDDs的发生发展尚未形成系统的认知。近日，中国医科大学魏敏杰教授团队在Translational Neurodegeneration（中科院一区，IF：10.8）发表了题为“Endosomal traffic disorders: a driving force behind neurodegenerative diseases”的综述。董建茹博士、佟威威教授为该文章的共同第一作者，魏敏杰教授、段颖教授及钟欣副教授为共同通讯作者。这篇综述提供了内体运输途径的基本特征及其与糖脂代谢、自噬、免疫等生理过程相关性的概述，重点关注内体运输障碍调控NDDs共性病理学特征的作用，并归纳了可靶向作用于内体运输线路治疗NDDs的潜在药物，为理解内体运输障碍在神经系统疾病中的作用和发现NDDs的治疗新靶点提供依据。以内体为中心的运输途径包括TGN-(质膜-)内体运输线路、内体-溶酶体线路、内体-质膜的循环线路及内体-TGN的逆行运输线路，可单独或协同调节货物蛋白的转运，是决定蛋白质和脂质降解或循环回收命运的分子事件，对于维持细胞内蛋白质和脂质稳态至关重要。
毒性蛋白聚集等有害刺激可诱导以内体体积增大、数量增加、内体运输调节因子表达水平改变及功能异常为特征的内体运输障碍，通过打破进出内体货物的运输平衡，导致其滞留在某个细胞区室中，进而在糖脂代谢、自噬和免疫等生理过程中发挥重要的调控作用[3]。
其中，内体运输障碍可通过影响Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）、NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎症小体以及干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路等方式调节免疫反应。NDDs的发病机制复杂，但存在着一些共性病理改变，促进了NDDs的发生和发展，而内体运输途径介导的膜蛋白的定期交换对于维持神经元的突触可塑性至关重要，提示内体运输障碍可能与NDDs的病理表现有关[4-5]。因此，研究者从病理性蛋白质聚集、炎症、突触和神经元网络功能障碍、DNA和RNA缺陷等NDDs特征出发，探讨其与内体运输途径的密切联系，进而揭示内体运输障碍在NDDs发生发展背后的驱动作用和潜在的治疗药物，可为NDDs的新药研发提供新的视角。
图3 内体运输障碍与NDDs进程中的病理蛋白质聚集和炎症反应相关。图4 内体运输障碍与NDDs中的突触和神经元网络功能障碍、DNA和RNA缺陷相关。代谢、自噬和免疫反应可在很大程度上调控NDDs的进程，但鲜有证据表明这些环节是内体运输障碍加速其发生发展的可能机制。因此，从内体运输障碍调控上述过程的角度探讨其驱动NDDs的分子机制将进一步弥补认知上的空白。另外，研究者从NDDs的特征病理改变出发探讨内体运输障碍驱动NDDs的作用及相关治疗药物，可作为未来研究的方向。尽管内体运输障碍在NDDs病理中的作用已被关注，但其在细胞骨架异常和能量稳态改变等NDDs病理改变中的作用知之甚少。此外，NDDs往往伴随着血脑屏障的破坏，然而内体运输途径维持血脑屏障完整性的作用尚需进一步探讨。最后，其他可调控内体运输途径的化合物或天然产物对于NDDs的防治作用仍有待探索，这将为神经系统疾病提供新的治疗策略。原文链接：https://translationalneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40035-024-00460-7基金支持：国家自然科学基金（81901309）、辽宁省科技厅支持中国医科大学高质量发展科技资金项目（2023JH2/20200039）、辽宁省科技计划联合计划（2023-MSLH-369）、辽宁省高等学校基础科学研究项目（LJKZ0775）、中国医科大学科技创新团队项目（CXTD2022007）。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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