不愧能狂中81项国自然！选的都是TOP热点呀！复旦华山医院巧用国自然热点，纯测序解锁一区7分+！这波新热点抢发期，不容错过~

文摘 2024-11-08 19:01 上海

哈喽宝子们，生信路又来啦！2024年国自然榜单已稳稳落地，各大科研单位都收获满满！其中复旦大学华山医院更是状态火热，狂揽81项，其中涵盖巨噬细胞、铁死亡等多项TOP级热点研究！生信路今天就浏览到华山医院的一篇文章，国自然热点组合+简单的纯测序分析，轻松发表一区7分+！啊，蹭国自然热度这么爽嘛？这可把生信路的好奇心吊起来了，快一起来看看它是怎么做的吧~

这篇研究论文0实验却亮点非凡。

1. 本研究针对于淋巴毒素（LT）β受体（LTBR）在神经胶质瘤中的作用进行分析，选题新颖，并通过整合单细胞数据分析、巨噬细胞、铁死亡等多项国自然热点，为神经胶质瘤诊断和预后的生物标志物的研究提供更全面的分析，临床研究意义重大。（PS：跟着国自然热点做研究，其潜力不言自明！学会此篇，明年的研究基础和课题方向这不就来了嘛，跟着生信路总会快人一步嘻嘻~）

2. 本研究使用GEO等数据库进行了验证，极大的增强了该研究结果的可信度，为指导胶质瘤的化疗、放疗和免疫治疗提供了更为精准的研究方法。

PS：巨噬细胞和铁死亡等都是息息相关的！宝子们试想一下，只要综合多项关联热点对疾病进行分析，这不轻松做成系列文章，SCI保证拿到手软嘻嘻~是不是一语惊醒梦中人啦，大家快来试试吧！如有技术问题可随时滴滴生信路噢~

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题目：综合分析显示LTBR是神经胶质瘤的免疫相关生物标志物

杂志：Comput Biol Med

影响因子：IF =7.0

发表时间：2024年5月

研究背景

神经胶质瘤是成人最普遍和最致命的原发性脑肿瘤，其复发率高。虽然目前在一定程度上改善了胶质瘤患者的预后，但仍迫切需要更有效和创新的生物标志物来改善胶质瘤的检测和预后判断。因此本研究旨在分析LTBR的差异表达和神经胶质瘤的生物学功能，为人类健康做出贡献。

研究思路

本研究分析了正常与神经胶质瘤的RNA-seq数据，依次对神经胶质瘤进行功能富集分析、TMEscore分析和铁死亡以及scRNAseq数据分析。此外还基于DNA 甲基化的预测模型成功区分了神经胶质瘤和非神经胶质瘤，以及神经胶质瘤的分级。并凭借候选LTBR CpG位点构建预后风险评分模型。

数据来源

本研究样本主要收集于2020—2023年在华山医院患者的组织样本；癌症基因组图谱来自于TCGA数据库；单细胞研究的开放数据库GSE131928。

研究结果

1. LTBR在LGG中下调并与胶质瘤的预后相关

研究结果显示GBM样本的LTBR表达与正常脑组织中相当，且远高于LGG。其中免疫印迹和染色结果也展示了类似的结果（图1c和d）。总体而言，LTBR在LGG组织中的表达显著下调，神经胶质瘤的LTBR表达通常低于其他常见癌症。此外KM分析显示，LTBR表达较低的胶质瘤患者的总生存期（OS）显著延长，这也证实LTBR在胶质瘤组织中的低表达与胶质瘤的恶性程度较低相关。

图1. LTBR在胶质瘤中的表达谱和预后意义

2. LTBR参与调节神经胶质瘤的免疫功能

Pearson分析表明655个基因与LTBR相关，其中225个基因存在差异表达，随后对其进行了GO和KEGG富集分析。结果显示生物过程（BP）包含白细胞介导的免疫、白细胞细胞间粘附等。KEGG富集分析主要参与多种感染以及抗原加工和呈递。这些发现表明神经胶质瘤中的LTBR可能在免疫反应、免疫细胞增殖和免疫活性物质结合中起重要作用。

图2. LTBR 的生物学功能富集分析

接下来该研究应用GSVA确定LTBR相关函数与TCGA数据。首先热图显示LTBR表达与多种免疫应答以及免疫应答中各种免疫细胞的分化和激活呈正相关。此外LTBR表达也与PD-L1表达和PD-1检查点通路在癌症和铁死亡中呈正相关，这表明LTBR可能与免疫检查点有关。综上所述证实LTBR与多种免疫功能之间存在联系，包括免疫细胞的分化和激活、免疫反应和神经胶质瘤中的免疫检查点。

3. LTBR表达与神经胶质瘤微环境相关

神经胶质瘤TCGA RNA-seq数据的小提琴图显示神经胶质瘤中LTBR表达较低，这表明LTBR表达低的神经胶质瘤含有较少的免疫和基质成分。此外巨噬细胞（尤其M2）的分数在LTBR高表达的神经胶质瘤中显着增加。铁死亡基因同样与LTBR表达密切相关。值得注意的是它表现出LTBR表达与铁死亡抑制因子（FTL，NEAT1）呈强正相关，与驱动基因（MICU1）呈负相关。

图3. LTBR与胶质瘤内的各种免疫细胞和功能有关

4. LTBR主要在巨噬细胞中表达以发挥免疫功能

研究结果发现LTBR表达与巨噬细胞M2、T细胞调节以及巨噬细胞M0和M1的浸润水平呈正相关。相反研究观察到它与活化的肥大细胞、嗜酸性粒细胞等之间存在负相关。随后分析了LTBR在神经胶质瘤各种细胞中的表达水平，结果表明LTBR主要在巨噬细胞，主要在神经胶质瘤的巨噬细胞M1和M2中表达。总之LTBR表达与抑制性免疫检查点和铁死亡基因密切相关，LTBR的富集主要在神经胶质瘤中的巨噬细胞上。

图4. LTBR 在神经胶质瘤的巨噬细胞中富集

5. 基于LTBR甲基化的模型可用于神经胶质瘤的诊断

为确定LTBR在GBM中比LGG高表达的原因，研究探讨了LTBR甲基化水平和TCGA神经胶质瘤中的表达，TBR甲基化与表达呈显著负相关。随后结合选取的12 CpG位点，通过多变量logistic回归构建检测模型。结果表明，无论是区分神经胶质瘤与非神经胶质瘤还是区分LGG与GBM，基于LTBR甲基化的诊断模型是可靠和稳定的。

图5. 基于LTBR甲基化的模型可用于神经胶质瘤的诊断

6. LTBR DNA甲基化构建的风险评分模型可以预测胶质瘤的预后

通过单因素Cox回归，所有12个CpG位点均显示P<0.001，HR<1并被纳入LASSO Cox回归分析（图6b和c）。KM曲线表明TCGA数据库中高危胶质瘤患者的中位生存期长于低风险患者。GEO数据库中的KM曲线在相同的临界值下显示出类似的趋势。

图6. LTBR DNA甲基化构建的风险评分模型可以预测胶质瘤的预后

7. LTBR甲基化的风险评分模型作为独立的不良因素可以指导胶质瘤的治疗

通过单因素Cox回归分析TCGA数据库的风险评分模型和常见预后参数，结果显示P= 0.001和HR =2.208，表明风险评分模型可以作为独立的不利预后因素。随后基于ssGSEA分析研究了风险评分模型的免疫生物功能。结果显示高危和低危神经胶质瘤在大多数免疫细胞和提供的免疫生物学功能方面存在显着差异。

对于高危神经胶质瘤患者，无反应者的比例与反应者相似。而在低风险神经胶质瘤患者中，反应者与无反应者的比例约为2.5：1。低风险胶质瘤患者的TIDE评分比低风险个体具有更明显的免疫治疗效果。

图7. LTBR 风险评分模型作为独立的不良预后因素可以指导胶质瘤的治疗

文章总结

本研究发现LTBR甲基化水平与神经胶质瘤中LTBR的表达呈负相关。此外DNA CpG位点甲基化的已建立风险模型是一个独立的不良预后因素，可以指导胶质瘤的化疗、放疗和免疫治疗。读完此篇，小伙伴是不是发现SCI也没有那么内卷嘛？实验没时间，但生信分析还不知如何入手？欢迎来滴滴生信路，专业团队为您排忧解难，圆满SCI！快来上车吧~

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参考资料：

[1] Tang Q, Yuan Y, Li L, Xu Y, Ji W, Xiao S, Han Y, Miao W, Cai J, You P, Chen M, Ding S, Li Z, Qi Z, Hou W, Luo H. Comprehensive analysis reveals that LTBR is a immune-related biomarker for glioma. Comput Biol Med. 2024 May;174:108457.

doi: 10.1016/j.compbiomed.2024.108457. Epub 2024 Apr 8. PMID: 38599071.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzk0MDQ2MTU0Mg==&mid=2247499833&idx=1&sn=f9931c2d9ce83aed6fd9d51379950715

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