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今天生信路带来一篇扬州大学团队近期发表的文章，这篇文章借助了最近比较火的“乳酸化”这一热点，采用了常规的预后模型分析套路锁定了一个靶基因，通过体内外实验进行了验证。整体思路非常容易复刻，跟生信路一起看看吧！ps：有时创新的角度比闷着头研究更能解决问题！如果你一时间想不出让人拍案叫绝的研究切入点，又急需高质量的发文，那就赶紧联系生信路，这里有各种让人眼前一亮的分析切入点和设计思路！随时恭候小伙伴们的光临~
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题目：使用与乳酸化相关的的基因基于机器学习预测淋巴瘤预后
发表时间：2024.11
研究背景
乳酸化是一种新发现的与乳酸有关的蛋白翻译后修饰，与实体瘤的增殖和转移有关。淋巴瘤患者表现出高乳酸水平，但乳酸化在淋巴瘤中的作用尚未得到充分探讨。本研究旨在利用肿瘤数据库识别淋巴瘤中乳酸酰化相关基因，并通过细胞实验和临床标本评估其对患者预后的预测价值。
研究思路
使用TCGA和GEO数据集，分析了弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中乳酸化相关基因的表达水平。还评估了乳酸化基因风险评分的预后意义，探讨了它们对药物敏感性和肿瘤免疫功能的影响。通过细胞实验和小鼠体内实验，功能验证了关键的乳酸化影响基因。此外，在临床标本中检查了乳酸化与淋巴瘤预后之间的关系。
研究结果
构建乳酸相关风险评分模型
通过单变量Cox回归分析，筛选了70个与预后显著相关的基因，使用LASSO算法选择13个关键基因。随后，利用逐步COX回归算法得到最优基因组合，最终得到7个模型基因。最后，根据7个模型基因的回归系数及其在训练数据集中的表达水平构建风险评分模型。
风险评分模型的效能验证
计算数据集中每个患者的Riskscore，并将训练集、TCGA和GEO验证集中的样本分别分为高低风险组。基于基因预后特征的1年、3年、5年预后的ROC曲线显示，在训练集、TCGA和GEO验证集中，Riskscore模型预测得到的不同风险组与实际预后之间存在显著的相关性。
乳酸相关风险评分模型的功能注释
对训练集和验证集GSE32918数据进行GO标注和KEGG分析，结果表明，与低风险患者相比，高危患者组织中糖酵解途径显著富集。利用ssGSEA评估训练集和验证集的免疫细胞浸润和免疫功能。大多数免疫相关细胞在高危组中上调，特别是巨噬细胞，其在所有三个数据集中均显着增加。
为了探讨乳酸相关预后模型是否可以指导弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗，分析了大量的化学药物和靶向药物。比较了138种化疗药物的IC50水平差异。高危患者对两种常用药物甲氨蝶呤和来那度胺的耐药性增加。此外，与低风险组相比，高风险组免疫治疗反应性TIDE评分明显较低，干扰素-γ(IFN-γ)信号通路的激活水平明显较高。
乳酸相关风险评分模型对淋巴瘤预后的影响
将RiskScore的C指数与其他文章模型中的特征进行了比较。RiskScore在训练数据集和少数外部数据集上表现良好，但在 TCGA数据集上表现相对较弱。对苏北人民医院样本库收集的71例淋巴瘤患者样本进行了分析，发现高危组患者巨噬细胞表型CD68和CD163的阳性率较高，C-myc和P53的高表达。在评估数据集中巨噬细胞分组与患者实际预后信息的相关性时，发现巨噬细胞评分高与预后明显差密切相关。
乳酸相关基因HNRNPH1对弥漫性大B细胞淋巴瘤进展的影响
HNRNPH1是一种与乳酸代谢相关的预后基因，是遗传标记的一个组成部分。根据其表达水平，将训练集GSE87371队列中的患者分为高危组(N = 110)和低危组(N = 111)，表明HNRNPH1的低表达与较差的预后相关。HNRNPH1的表达与患者年龄(阈值为65岁)、性别和分期无关。免疫细胞浸润分析也揭示了HNRNPH1高表达亚组和低表达亚组之间巨噬细胞和调节性T细胞的差异。
乳酸相关基因HNRNPH1对弥漫大B细胞淋巴瘤细胞的影响
除了在数据集中展示HNRNPH1的功能外，还在体外细胞实验中进行了相关研究。在弥漫性大B细胞淋巴瘤HBL-1细胞系中敲除HNRNPH1基因。敲低的淋巴瘤细胞表现出强劲的增殖，细胞上清液中的乳酸水平显著升高。收集细胞，发现敲除细胞的总乳酸化水平显著升高。敲低细胞的细胞周期分布异常，主要表现为S期增加，表明细胞分裂活跃。细胞凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-xL在被敲低的淋巴瘤细胞中表达上调，而细胞凋亡促进蛋白BAX和Cleaved-caspase3的表达下调。相应地，ANNEXINV/7AAD细胞凋亡染色也提示敲低的淋巴瘤细胞凋亡减少。
乳酸相关基因HNRNPH1对荷瘤小鼠弥漫性大B细胞淋巴瘤的影响
为了验证HNRNPH1在体内的功能，作者在对数生长期将HNRNPH1基因敲除的HBL-1细胞接种到裸鼠皮下组织。敲低组肿瘤体积和重量均显著大于对照组，但脾脏重量无显著差异。肿瘤形成后，定期监测荷瘤小鼠的体重和肿瘤体积。虽然敲除组荷瘤小鼠体重呈上升趋势，但与对照组相比无显著差异。然而，敲低组荷瘤小鼠的肿瘤体积明显高于对照组。
乳酸相关基因HNRNPH1在淋巴瘤患者肿瘤组织中的表达
为了通过临床标本验证乳酸修饰和HNRNPH1在淋巴瘤患者中的作用，作者从本中心检索了20例弥漫性大B细胞淋巴瘤标本，对其组织进行了免疫组化pan Kla和HNRNPH1染色。HNRNPH1高表达的患者pan Kla水平低，同时Bcl-2、Bcl-6、C-myc、Ki-67和P53低表达。根据pan Kla的表达水平将20例患者分为高乳酸修饰组和低乳酸修饰组。高乳酸修饰组血清LDH水平和PET-CT肿瘤淋巴结SUVmax均显著升高。此外，高乳酸修饰组患者肿瘤中Bcl-2、C-myc和P53的阳性表达更高。然而，出乎意料的是，两组之间HNRNPH1的表达 没有显著差异，可能是样本量小，数值偏差大。
文章小结
这篇文章研究了乳酸化在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的作用，构建了一个乳酸化基因风险评分，并通过三个数据集验证其预测能力。研究结果表明，乳酸化影响弥漫性大B细胞淋巴瘤的巨噬细胞免疫浸润，体外和体内实验，结合患者组织活检，证实HNRNPH1可以调节乳酸化，促进淋巴瘤细胞增殖。这篇文章的生信部分就是典型的预后模拟的构建套路，实验部分用到的也是常规实验，很容易复现，发这样一篇4分+的文章毕业足够了。学会了这篇的思路设计，缩短时间不说，目前乳酸化的热度这么高，拓展一下，说不定还能拿下国自然！想复现的宝子抓紧联系生信路噢~
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