这几天看到的孟德尔随机化高分文章中联合思路越来越多了，联合路线就是在拼工作量，其实这也是内卷的开始，MR火了以后发文量暴增，卷是必然的，不过我们可以选择跟着卷（拼工作量）或者突破（拼选题），从目前情况来看，大部分人还是选择走联合路线了，毕竟选题更考验功力（ps：创新选题有难度？找胡哥来帮你啊！专业分析团队，丰富选题、设计、分析经验，有需要随时call我），这也印证了胡哥之前的预测——MR分析未来发文趋势是走联合思路，会卷思路和工作量，是跟着卷还是从根源选题去突破，就看大家的抉择了~
今天分享的这篇文章选的是拼思路，文章由首都医科大学附属北京安贞医院马长生团队发表：利用队列分析+药靶MR分析识别房颤的新预测因子和潜在药物靶点。思路设计整合了UKB数据库蛋白组学数据的队列分析、MR分析和简单动物实验，工作量比较充实、内容丰富，所以能发到9分的Circulation子刊。选题拿不准、联合思路搞不定都可以找胡哥评估设计哦，胡哥可是专业的，尽量让你的发文少走点弯路，抓住风口赶紧发文！
方案设计
生信分析
服务器租赁
题目：血浆蛋白质组学用于识别房颤的新预测因子和潜在药物靶点:一项前瞻性队列研究和孟德尔随机化分析
杂志：Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology（IF=9.1）
发表日期：2024年10月
研究背景
目前，还没有可靠的方法来预测和预防早期房颤。本研究旨在鉴定与房颤相关的血浆蛋白，以发现生物标志物和潜在的药物靶点。
研究思路
该研究从UKB-PPP队列中获得蛋白组学数据（分为发现队列和复制队列），该数据包含2923种循环蛋白。主要重点确定为房颤的发生时间，在两个队列中使用Cox比例风险模型评估血浆蛋白和房颤事件之间的关系。利用顺式蛋白质定量性状位点作为遗传工具，针对两个队列中都与房颤相关的蛋白质进行了孟德尔随机化分析，以研究其与房颤的因果关系。利用ROC曲线下面积评估了已鉴定蛋白质对房颤的预测功效，并探讨其成药性。
主要结果
1. 队列分析和MR分析
该研究共包括 38784 名符合纳入标准的参与者，34546 人为发现队列，4238 人作为复制队列。在中位随访期为 14.5 年的发现队列中，记录了 1894 例房颤病例，而在随访期为 14.4 年的复制队列中，记录了 451 例房颤病例。利用年龄和性别调整后的 Cox 比例风险模型（模型 1）确定了与房颤密切相关的血浆蛋白，然后再使用 Cox 模型 2 和 3 仔细评估了与房颤风险相关的蛋白质，在发现队列中发现了 172 种蛋白质，在复制队列中发现了 54 种蛋白质，取交集后得到21种与房颤密切相关的生物标志物（图1）。分析这21种蛋白间的Spearman相关性，发现通过同一组测定的蛋白具有高度相关性（图2）。Cox 模型显示在发现和复制队列中，这21种蛋白均被发现与房颤有关（图3A, B）。随后利用MR分析探索蛋白与房颤的因果关系，发现两种蛋白质（RET和COL4A1）与房颤存在显著的因果关系（图3C）。
图1：前瞻性队列分析
图2：房颤相关蛋白间相关性分析
图3：21种房颤相关蛋白的Cox分析和MR分析
2. 成药性分析
考虑到 COL4A1 和 RET 与房颤之间的因果关系，作者利用可药用基因列表、ChEMB 和 DrugBank 数据库以及临床试验注册数据库进一步评估了 RET 的可药用性和临床药物开发进展。由于 COL4A1 的功能是结构蛋白，因此未考虑其可药用性。研究发现，RET 确实是一个可药用的靶点，目前已经有几种靶向RET的小分子药物，主要用于癌症相关疗法（表 2）。
表2：成药性分析
3. 模型分析
作者选择公认的房颤预测模型CHARGE-AF 和 HARMS2-AF 模型作为基础模型，引入RET 蛋白和 COL4A1 蛋白作为新的因子形成增强模型，利用ROC曲线下面积（AUC）来评估预测性能，发现RET 在发现队列中适度提高了 CHARGE-AF 和 HARMS2-AF 的性能，COL4A1 在所有队列中持续提高了两个模型对 3 年、5 年和 10 年房颤风险的预测准确性（图4）。
图4：模型评估
4. 动物实验验证
作者建立了一个房颤小鼠模型验证RET抑制在房颤发病中的作用，小鼠给予选择性 RET 激酶抑制剂治疗，治疗结束后，从成年小鼠体内急性分离出心房肌细胞，记录心房钙循环的变化。结果显示，RET 抑制显著增加了心房的自发钙释放（图5）。
图5：动物实验
小结
这个文章虽然整合了队列分析、药靶MR分析、成药性分析和动物实验，但分析难度并不是特别高，主要胜在思路创新性高！拼思路拼工作量还是比较好实现的，集结多个热门分析去发文的效果还是不错的，9分文章手拿把掐。现在想用MR分析、队列分析发高分的朋友，拼不了选题的话，强烈建议走联合思路！复杂思路不知如何设计？分析实现有难度？有需要随时联系胡哥！专业团队为你保驾护航，1V1定制创新思路和分析~
胡哥持续为大家带来最新生信思路，更多创新性分析思路请点击往期推荐！想复现思路、定制分析的朋友，欢迎扫码咨询！
方案设计
生信分析
服务器租赁
往期推荐
3. 孟德尔随机化，一区SCI收割机！复旦大学附属上海市第五人民医院：双疾病+双向MR，2图拿下11分+！就这么简单高效！
